鼻咽癌分子靶向治疗

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1、鼻咽癌分子靶向治疗研究进展叶祥兆2011.04.18分子靶向治疗的发展1997年利妥昔单抗(美罗华)在美国被批准用于CD20阳性的B细胞NHL。2008年ASCO会议：西妥珠单抗联合标准化疗能够使晚期NSCLC生存率提高21%；西妥珠单抗仅对携带野生型KRAS基因的结直肠癌患者有效；贝伐单抗可联合PTX一线治疗HER2阴性的转移性乳腺癌患者。分子靶向药物在NPC中的运用EGFR阻断剂单克隆抗体抗肿瘤血管生成药物针对某些癌细胞、基因的遗传学标志药物抗肿瘤免疫基因治疗一、EGFR阻断剂ＥＧＦＲ(表皮生长因子受体epidemalgrowthfactorr

2、eceptor)：是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是不良预后的指标。在不同部位肿瘤中的表达不同，在头颈部鳞癌中的表达可达８０％-１００％。低表达患者局控率高，无病生存时间长，远处转移率低。高表达可降低常规放射治疗控制率。1、西妥昔单抗（Cetuximab，Erbitux，C225）机制：（1）是一种人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，阻止配体与EGFR的结合，进而阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及其信号转导，由此抑制癌细胞的增殖、新生血管生成、转移、促进凋亡等，从而抑制或杀死肿瘤。（2）Sung等认为西妥昔单抗还具有增加细胞毒药物活性的作用，其

3、与标准化疗联合使用能够明显提高肿瘤疗效。香港一项多中心Ⅱ期临床试验显示西妥昔单抗联合卡铂治疗先期铂类失败的复发或转移性NPC疾病控制率(CR+PR+SD)达61％，中位生存时间为233d。另一项(HNSCC)多中心随机临床研究比较单纯放疗和放疗联合西妥昔单抗疗效中，联合组显著延长了疾病进展时间和总生存时间。鉴于以上研究结果，美国FDA于2006年批准西妥昔单抗用于局部进展期HNSCC的治疗。不良反应：痤疮样皮疹、甲沟炎、黏膜反应、疲乏2、尼妥珠单抗(nimotuzumab，h-3R)能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路。

4、于2008年4月在我国正式上市，是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。初步的临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部鳞癌和脑神经胶质细胞瘤有确切疗效。中国医学科学院等多中心、随机对照的Ⅱ期临床研究显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期NPC完全缓解率达93．44％、3a生存率为84．3％，可显著提高晚期NPC患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期NPC有很高的临床应用价值。另据2009年美国放射肿瘤年会(ASTRO)报道，尼妥珠单抗联合放化疗同步治疗晚期NPC有效率达100％，完全缓解率为90％。2009年4月，尼妥珠单抗被推荐进入鼻咽癌临床实践指南(

5、中国版)。二、小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼（Erlotinib，tarceva）和吉非替尼(Gefitnib，Iressa）低分子量苯胺喹唑啉化合物，能够抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和凋亡。单药或与化疗联合治疗HNSCC有效，具有良好的耐受性。体外实验1）呈剂量依赖性抑制鼻咽癌细胞株CNE2细胞生长；2）增加G1期阻滞，从而抑制鼻咽癌细胞生长。三、COX-2抑制剂COX-2高表达与肿瘤的发生发展密切相关。通过上调VEGF的表达而促进NPC血管生成，进而促进NPC生长，影响其预后。体外实验提示celecox

6、ib可以抑制CNE2细胞DNA合成，使细胞增殖阻滞于G0/G1期，从而降低肿瘤细胞的增殖能力，产生抗肿瘤作用。体外实验抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达。四、联合靶向治疗Torrance等于2000年在国际上首次联合应用EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tarceva)和COX-2抑制剂(celecoxib)有效抑制家族性结肠息肉生长。联合阻断EGFR和COX-2信号通路对抑制鼻咽癌细胞株CNE-2生长，增加G1期阻滞及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表达方面具有协同作用。展望优势：避免了传统化疗和

7、放疗由于缺乏特异性而带来的较大毒副作用，开创了肿瘤内科治疗新的里程碑，为NPC患者带来了令人鼓舞的疗效。问题：1）机制尚不十分明确，特异性、有效性和不良反应尚待进一步研究；2）价格昂贵；3）单一靶点的阻断不足以抑制肿瘤生成。谢谢