药理学第36章甲状腺激素及抗甲状腺药

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1、第三十六章甲状腺激素及抗甲状腺药9/2/20211甲状腺激素维持机体正常代谢、促进生长发育所必需的激素1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿（myxedema,甲减）甲状腺激素包括甲状腺素T4Thyroxine三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine9/2/20212甲状腺功能亢进(hyperthyroidism,甲亢)多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见(T3T4过多症候群,甲状腺肿,突眼征)9/2/20213抗甲状腺药硫脲类碘化物放射性碘β-肾上腺素受体阻断剂9/2

2、/20214第一节甲状腺激素9/2/20215一.甲状腺激素类的化学结构9/2/20216二.甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT，DIT缩合（耦联）：2DITT4；DIT+MITT3（过氧化酶）释放：胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放调节：下丘脑分泌TRH垂体前叶分泌TSHT3、T4合成，甲状腺增生9/2/20217碘攝取T3T4释放碘化及耦合9/2/2021

3、8三.作用机制T3与甲状腺激素受体结合–调控该受体所介导的基因效应，发挥作用。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白,饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少核受体对T3的亲和力比T4大10倍与核受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。非基因效应9/2/20219四.药理作用维持生长发育,尤其是中枢神经与骨的发育甲状腺激素分泌不足:呆小症(cretinism)粘液性水肿促进代谢和增加产热促进物质代谢，增加BMR，产热增加；提高交感–肾上腺系

4、统的感受性对CA反应性增加神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高9/2/2021109/2/2021119/2/202112五.体内过程生物利用度：T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白结合率高达99%以上T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；T4作用慢而弱，维持时间长,t1/2:T3为2天，T4为5天主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意9/2/202113六.临床应用呆小病：先天性发育不全、发生于胎儿期，重在预防和及早治疗粘液性水肿：I13

5、1过量、甲亢术后、甲状腺炎、下丘脑或垂体功能↓、药物所引起的甲低从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病垂体功能低下时宜先用皮质激素,否则可导致急性肾上腺皮质功能不全急性昏迷者立即静脉大剂量注射T39/2/202114单纯性甲状腺肿：取决于病因(补碘或甲状腺激素)T3抑制试验：用于诊断甲亢、大脖子病不良反应过量→甲亢表现，诱发心绞痛与心肌梗塞9/2/202115第二节抗甲状腺药9/2/202116一、硫脲类硫氧嘧啶类(thiouracils)甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类(imidazoles)甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）9/2/202117１、抑制T3

6、、T4合成与过氧化物酶结合，抑制其活性，结果：（1）抑制Iˉ氧化I2或I+（2）抑制酪氨酸I化成MIT及DIT（3）抑制MIT及DIT偶联成T3及T4对已经生成的T4无作用，疗效需2-3week起效２、丙基硫氧嘧啶及甲巯咪唑抑制外周组织内T4转化为T3,(重症甲亢，甲亢危象）（T3活性是T4的4倍）(一)、药理作用机制9/2/202118硫脲类药↓自身抗体的生成→抑制自身免疫反应３、抑制免疫甲状腺增生、T3及T4生成↑→甲亢自身免疫异常甲状腺刺激性免疫球蛋白（TSI）生成TSI与甲状腺细胞膜TSHR结合4.减弱由β受体介导的糖代谢活动β肾上腺素受体数目减少，cA

7、MP活性下降9/2/202119(二).体内过程口服易吸收，生物利用度约为80%；血浆蛋白结合率约为75%；t1/2:硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为4.7小时；主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄；可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。9/2/202120(三)、临床应用甲亢内科保守治疗轻症、不宜手术者、放射性碘治疗及中、重度病人等开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量甲状腺术前准备,防止手术后甲状腺危象使甲状腺功能控制正常，以便手术；使甲状腺增生充血，术前2周加服碘剂甲状腺危象的辅助治疗（合用碘剂）诱因为T3、T4大量释放入血，导致高热、心

8、衰、肺水肿及水、电解质紊