药理学-抗胆碱酯酶药

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1、第六、七章拟胆碱药cholinomimeticdrugs作用与Ach相似南方医科大学药学院抗病毒中心李晓娟E-mail:lixiaoj@fimmu.com直接作用（受体）胆碱受体激动药间接作用抗AchE药M、N激动药AchM激动药毛果芸香碱N激动药烟碱易逆性新斯的明难逆性有机磷酸酯与胆碱受体结合，激动受体第七章抗胆碱酯酶药AnticholinesteraseDrugs部位特点乙酰胆碱酯酶神经末梢特异性高AchE运动终板作用强假性胆碱酯酶胶质细胞特异性低肝肾、血浆等一、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）水解Ach水解琥珀胆碱胆碱酯酶(cholin

2、esterase，ChE)乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)relativelylowspecificityforacetylcholineacetylcholinehydrolysisinplasmaandmanyothertissuesAChE水解过程结合裂

3、解水解AchE活性中心AchEAch胆碱+乙酸整个过程80微秒1分子AchE每分钟水解6×105个Ach阴离子部位Glu-COO-(anionicsite)酯解部位Ser-OH/His-咪唑环(esteraticsite)结构特点胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图二、抗胆碱酯酶药根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类与AchE结合，抑制AchE，使Ach堆积，表现拟胆碱作用anticholinesteraseagents非共价结合的抑制药氨甲酰类抑制药有机磷化合物易逆性抗AChE药难逆性抗AChE药ant

4、icholinesteraseagents非共价结合的抑制药依酚氯铵（edrophonium）他克林（tacrine）多奈哌齐（donepezil）anticholinesteraseagents氨甲酰类抑制药新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）地美溴铵（demecarium）利凡斯的明（rivastigmine）易逆性抗AChE药一般特性药理作用体内过程临床应用不良反应药理作用眼缩瞳调节痉挛降低眼内压胃肠道胃收缩，胃酸分泌食管蠕动，张力增加小肠、大肠(尤其结肠)活动，肠内容排出心血管系统作用兴奋神经节、效应

5、器ACh受体效应负性频率、负性传导、负性肌力作用心排出量下降*对心血管的影响较胆碱激动剂弱骨骼肌神经肌肉接头其他部位作用增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率）收缩细支气管收缩输尿管平滑肌体内过程特点化学结构中含季铵基团p.o吸收生物利用度低不易透过BBB血浆酯酶水解失活临床应用重症肌无力（myastheniagravis）腹气胀及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）常用易逆性抗AChE药（一）新斯的明（neostigmine)体内过程特点季铵类p.o生物利用度低较少进入BBB对骨骼肌兴奋作用最强抑制Ac

6、hEAch破坏促进运动神经释放Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管平滑肌药理作用治疗明显食管弛缓和扩张，肠道弛缓（1）重症肌无力（myastheniagravis）临床应用神经肌肉接头传递功能障碍，骨骼肌进行性肌无力抗nAch抗体nAch受体＋Ach血清中终板nAch受体数目减少眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，严重呼吸困难（2）术后腹气胀、尿潴留（3）阵发性室上性心动过速（4）对抗非去极化型肌松药筒箭毒碱中毒临床应用兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2-3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注心率↓兴

7、奋胃肠道及膀胱平滑肌，促进排气、排尿不良反应较少可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻胆碱能危象Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力阿托品解磷定1.吡斯的明（pyridostigine）特点：作用慢而持久用途：重症肌无力术后腹气胀、尿潴留*M胆碱受体效应较弱（二）其他易逆性抗AchE药毒扁豆碱Physostigmine(依色林eserine)局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久吸收作用：机制与新斯的明相似（无兴奋受体作用）与新斯的明不同：叔胺：P.O、注射易吸收易透过BBB(中枢作用)易透过角膜依

8、酚氯胺edrophonium特点抗AChE作用弱，骨