药物的化学结构与药效的关系

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1、第十七章药物的化学结构与药效关系本章主要内容：药物的基本结构和结构改造理化性质对药效的影响基团变化对药效的影响立体结构对药效的影响药物的构效关系药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系（structure-activityrelationshipsSAR）研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。药物分类根据药物化学结构对生物活性的影响程度作或作用方式不同分为：结构特异性药物结构非特异性药物结构非特异性药物药效与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质影响全身麻醉药从其化学结构上看，有气体、低分子

2、量的卤烃、醇、醚、烯烃等其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响镇静催眠药结构特异性药物与药物结构、理化性质密切相关其作用与体内特定的受体相互作用有关同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构（药效结构）药物和受体的相互作用第一节药物的基本结构与药效的关系在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或药效结构（pharmacophore）。许多类药物都可以找出其基本结构，如具有相同药

3、理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构磺胺类药物青霉素类药物eg：局麻药、喹诺酮类药物基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。二、药物结构改造或修饰方法保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，产生新的药物结构，以克服药物的缺点，这一过程为化学结构改造或修饰。（一）生物电子等排原理电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子把具有外层电子相同的

4、原子和原子团称为电子等排体。生物电子等排除具有相同总数的“外层电子”外，还要在分子大小、形状(包括键角和杂化度)、构象、电子云分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性。生物电子等排体凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子经典的电子等排体一价电子等排体：如卤素和XHn基团X＝C、N、O、S(甲基、氨基、羟基、巯基）二价电子等排体：-O-、-NH-、-CH2-、-Si-三价电子等排体：-N＝、-CH＝四价电子等排体：＝C＝、＝N＝、＝P＝经典生物电子等排体eg

5、2：抗肿瘤药物5-FU，是将代谢物尿嘧啶结构中第五位的氢原子置换得到的。尿嘧啶5-FUEg3:西咪替丁－雷尼替丁（二）前药原理前药是指用化学方法由有活性的原药转变成无活性的衍生物。它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列的代谢转化后排出体外。这样的结构修饰原理为前药原理。对乙酰氨基酚的酚羟基用阿司匹林酰化得到消炎镇痛药贝诺酯口服后在体内被水解为阿司匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能减少阿司匹林对胃肠道的刺激性对乙酰氨基酚阿司匹林浙江一新制药有限公司（三）硬药和软药设计软药：设计出容易代谢失活的

6、药物，使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。减少药物的副作用药物结构修饰的方法（一）成盐修饰（二）酯化和酰胺化修饰（三）成环和开环修饰（一）成盐修饰成盐修饰在临床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射剂的制备2、有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；可产生较理想的药理作用；3、可延长药物的作用时间。溶解度刺激性维持时间1．酸性药物的成盐修饰（1）羧酸类药物：常与钾、钠、钙等离子形成盐，也可与有机碱或碱性氨基酸形成盐。有机碱羧酸类药物（

7、2）磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺类药物常与碱金属离子形成盐磺胺醋酰钠磺胺嘧啶钠酸性磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌与Ag或Zn离子成盐，除控制感染外，还可促使创面干燥、结痂和促进愈合。（3）酰亚胺和酰脲类药物常制成钠盐使用，制备成粉针剂；苯巴比妥钠苯巴比妥Na丙二酰脲结构酰亚胺类药物还可以与强碱性的有机碱结合成盐使用氨茶碱2．碱性药物的成盐修饰结构中含碱性N原子，可与酸成盐。常用的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；常用的有机酸：乙酸、枸橼酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。磷酸可待因马来酸氯苯那敏（二）酯化和酰胺化修饰主要用于含有羟基

8、、羧酸基、氨基等基团药物的修饰酯化和酰胺化修饰的目的是：降低药物的极性、解离度或酸碱性增加药物的稳定性减少药物的刺激性改变药物的药代动力学性质等。1．具有羧基药物的修饰主要是酯化。最常见形成的酯为甲醇酯和乙醇酯。泼尼松龙单琥珀酸酯琥珀酸2．具有羟基药物的修饰主要是酯化修饰与羟基生成的无机酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯种类较多，以乙酸酯最为常见修饰的目的：为了增强含羟基药物的稳定性，改变其溶解性3