药物的化学结构和药效的关系药物化学课件

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1、第二章药物的化学结构和药效的关系学习目标1．写出药物构效关系的含义。2．知道药物结构产生药效的主要因素。3．知道药物的理化性质，电子云密度、立体结构与药效的关系。4．识别结构特异性和结构非特异性药物。5．应用脂水分配系数和解离度与药效的关系。药物的化学结构和药效之间的关系，简称构效关系（structure-activityrelationshipsSAR）。研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式，宏观上将药物分子分为两种类型：非特异性结构药物（structurallynonspecificdrug）特异性结构药物

2、（structurallyspecificdrug）非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等影响作用:脂水（气）分配系数特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关药物和受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物第一节药物的基本结构与药效的关系一、药物产生药效的决定因素药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。（一

3、）药物在作用部位的浓度药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效---该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关，如口服抗疟药人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内（二）药物和受体的相互作用药物到达作用部位后，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化。二、药物的基本结构对药效的影响在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（pharmacophore）。许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药磺胺类药物拟肾上腺药物β-受体阻断药青霉素类药物基本结构可变部分的多少和可

4、变性的大小各不相同，有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。第二节理化性质和药效的关系溶解度分配系数解离度官能团对药效的影响。一、溶解度对药效的影响体液和生物膜水是生物系统的基本溶剂–体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液水溶性–药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中脂溶性–药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等药物口服吸收的示意二、分配系数对药效的影响分配系数P为药物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即：P=P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于

5、P的数值较大，常用其对数LgP表示。药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增强。如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。三、解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度离子型不易通过细胞膜（1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物

6、-----离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜（2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过-----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定。弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子

7、型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁、麻黄碱离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部解离常数影响生物活性巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用巴比妥酸无活性巴比妥酸的pKa值约为4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。苯巴比妥的生物活性5位双取代后不能转变成芳环结构---pKa通常在7.0-8.5间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可