药物在体内的过程和药代

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1、药物在体内的过程和药代动力学Pharmacokinetics药物在体内的过程和药代动力学药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。一、药物的跨膜转运（一）被动转运(passivetransport)：又称下山(downhill)转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正

2、比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。影响被动转运的因素药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。解离型药物—极性大，脂溶性小，难跨膜转运。非解离型药物—极性小，脂溶性大，易跨膜转运。影响被动转运的因素药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很

3、大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。弱酸性药物：HAH++A¯Ka弱硷性药物：BH+H++BKa（解离常数）=[H+][A¯][HA]Ka=[H+][B][BH+]弱酸性药物：弱硷性药物：pKa=pH–log[A¯][HA]pKa=pH–log[BH+][B]pH=pKa时,[HA]=[A¯]pH=pKa时，[B]=[BH+]pKa是解离常数的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。弱酸性药物：pH–pKa=log[A¯][HA]即10pH-pKa=[A¯][HA]弱

4、硷性药物：pKa–pH=log[BH+][B]即10pKa-pH=[BH+][B]=非解离型解离型解离型非解离型=被动跨膜转运的规律弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。被动跨膜转运的规律（图示）pH1.4pH7.4pH8.4胃液（酸化尿）肠液（碱化尿）弱酸性药吸收多（重吸收多，排泄少）弱碱性药吸收少（重吸收少，排泄多）弱碱性药吸收多（重吸收多

5、，排泄少）弱酸性药吸收少（重吸收少，排泄多）血液药物的跨膜转运（二）主动转运(activetransport)：也叫上山转运(uphill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制。胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。二、药物的体内过程（一）吸收(absorption)影响药物吸收的因素：1.理化性质；2.给药途径；3.首关（过）效应(firs

6、t-passeffect)；4.其它。药物的体内过程（二）药物与血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding)：特点：1.结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示；2.结合型药物(bounddrug)失去活性，被动转运受限：3.结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(freedrug)增多，作用增强或毒性增加；4.某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。药物的体内过程（三）分布(distribution):影响药物在体内分布的因素：1.药物的

7、理化性质；2.体液的pH和药物的解离度；3.细胞膜屏障：血脑屏障(bloodbrainbarrier)和胎盘屏障(placentalbarrier)。药物的体内过程（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation)药物转化的结果：1）活化；2）灭活；3）代谢产物保持母药活性，但强度改变药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合。药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。药物的体内过程肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称

8、肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化。细胞色素P-450(cytochromeP-450)：是主要的氧化酶，它与CO结合后吸收光谱主峰在450nm处，故名。人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。CYP3和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。可被P-450代谢的常用药物P-450药物CYP1A1