肿瘤生物治疗概论首都医科大学

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1、肿瘤生物治疗概论2005-11-05袁振铎首都医科大学附属北京友谊医院临床医学研究所一、前言（概述）20世纪80年代新出现的肿瘤生物治疗，随着细胞分子生物学、生物工程技术迅速发展，不断推出新的治疗方法，如过继性免疫疗法，细胞因子疗法，基因瘤苗疗法等。但这种建立在“改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答而起抗瘤效应”基础上的治疗方法，却因为目前对“宿主对肿瘤细胞的生物学应答”的机制了解不充分而疗效不佳。相信通过对人体自身的更充分的了解，肿瘤生物治疗会有更大的作为。肿瘤的生物治疗主要是通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体

2、某些物质来取得抗肿瘤的效应。随着现代生物技术的发展，生物治疗日趋重要，已经逐渐成为治疗肿瘤的第四手段了。（手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗）生物治疗的日益增加的临床应用，是基于两方面的发展：一是对抗肿瘤防卫机制的基础理论的深入理解，二是生物技术的迅速发展使得临床上大规模运用生物反应调节剂成为可能。肿瘤的基因治疗，目前经FDA批准临床试验的大多数，都是通过调动和调节机体免疫功能来实现的，因此也是生物治疗的重要组成部分。生物治疗和基因治疗虽然仍是处于发展的婴儿期，但已有很多典型的病例及其反映出来的理论探索的

3、成功性足以激发人们将这一疗法继续向前推进。面向21世纪的肿疗治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物攻击转向非细胞毒性药物的调节。其中免疫治疗和基因治疗将起到极其重要的作用。二、肿瘤的免疫治疗肿瘤免疫治疗的基本原理是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法增强肿瘤病人的免疫功能，达到杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤的免疫治疗主要有特异性的免疫治疗和非特异性的免疫治疗两大方面。特异性免疫治疗是指针对肿瘤细胞产生的肿瘤抗原诱导专一的免疫反应所进行的治疗，如肿瘤瘤苗，肿瘤分子疫苗，树突状细胞疫苗等。而非特异性免疫治疗主要是利用

4、一些细胞因子、细菌或微生物等的提取物，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素、香菇多糖等，提高机体的整体免疫状态，达到间接抗肿瘤效果。所以，前者疗效确切，是免疫治疗的主要研究方向，后者的抗肿瘤效果较弱，大部分只能作为辅助用药。现将目前临床应用的主要免疫治疗方法作一简单介绍。1．生物因子细胞因子是由体内的免疫活性细胞或某些基质细胞分泌的，能作用于自身细胞或其它细胞，具有调节细胞功能的小分子蛋白或多肽。由于生物工程技术的发展，许多生物因子已经可以通过发酵工程大规模生产，这些原本在体内极微量的生物活性物质的生物

5、效应得到了放大。目前，已经在临床上应用的生物因子有干扰素（IFN）、白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等。（一）干扰素干扰素是最早进入临床应用的细胞因子，对白血病、多发性骨髓瘤、肾癌和淋巴瘤的治疗有效。干扰素抗肿瘤的机制包括：①抑制肿瘤细胞的增殖；②诱导自然杀伤细胞（NK细胞）、细胞毒T淋巴细胞（CTL）等，并协同IL-2增强淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）的活性；③诱导肿瘤细胞表达主要组织相容性复合物（MHC）-I类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。干扰素对多种肿瘤具有良好的疗效。现在临床上应用

6、较为常见的是干扰素α2a和干扰素α2b，与化疗联合应用时可以得到较高的缓解率。如与化疗联合治疗淋巴瘤可提高约5%的缓解率。最新的报道，干扰素联合希罗达治疗肾癌也获得了满意的治疗效果。（二）白细胞介素2IL-2的临床应用已有10余年历史，其生物学活性主要包括促进和维持T淋巴细胞的增殖，并诱导淋巴细胞产生IFN-γ、TNF-α等细胞因子；单独应用IL-2对于恶性黑色素瘤、肾癌有效，有效率大约在20%。由于IL-2的单独应用需要大剂量时才有效，而大剂量的IL-2有明显的不良反应，因而限制了其应用价值。除了恶性黑色素

7、瘤、肾癌之外，对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。为了克服全身应用时的不良反应，局部治疗有时也能取得一定的疗效。例如，采用腹腔灌注IL-2的方法治疗卵巢癌，不良反应轻微，有一定疗效。（三）肿瘤坏死因子TNF可分为两种：TNFα、TNFβ，前者由巨噬细胞分泌，而后者由淋巴细胞分泌。TNF生物学特性包括直接杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡，介导其他活性细胞的抗肿瘤效应，引起肿瘤微血管损伤，继而引起肿瘤缺血坏死。原型TNF有较严重的毒副作用。近年来我国科学家将其进行了结构改造，降低了毒性，提高了疗效，并且已经获得批准进入

8、临床应用。TNF可以进行瘤体内注射，单用静脉或肌内注射TNF疗效欠佳，与IL-2、IFN等其它细胞因子或者化疗药物联合应用可以提高疗效，而且能够减少用药剂量，降低毒副作用。由于缺乏大宗的临床病例的总结，其真正的临床应用价值还有待进一步评价。（四）白细胞介素21近期，另一个值得关注的生物因子是IL-21，它是由辅助性T淋巴细胞（CD4+T细胞）分泌的一种细胞因子，对CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK