叶酸耦合的甲氧基聚乙二醇1

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1、叶酸耦合的甲氧基聚乙二醇/聚己内酯两亲性嵌段共聚物胶束作为肿瘤靶向药物载体EunKyoungPark,SoYeonKim,SangBongLee,YoungMooLee*SchoolofChemicalEngineering,CollegeofEngineering,HanyangUniversity,Seoul133-791,SouthKorea摘要合成了包含甲氧基聚乙二醇（MPEG）和聚已内酯(PCL)的两亲性嵌段共聚物，叶酸耦合上这种嵌段共聚物中，从而制成了一种叶酸接收器敏感的药物载体，用作特别肿瘤药物的传递。叶酸耦合的MPEG/PCL胶束粒径为50-130nm，取决于嵌段共聚

2、物的分子质量，粒径小于150nm即使包载紫杉醇之后。在试管中的MPEG/PCL胶束包载的紫杉醇释放试验并没有出现突释，表现出稳定释放。包载紫杉醇的叶酸耦合的MPEG/PCL胶束(PFOL50)，相比于没有耦合叶酸MPEG/PCL胶束的展现出更高的肿瘤细胞毒性，例如：MCF-7和海拉细胞。共焦图像分析表明，荧光标记的包载紫杉醇的(PFOL50)胶束被MCF-7细胞内吞。这种内吞作用是通过胶束和肿瘤细胞被过度表达的叶酸受体相互作用。1.简介已有许多目的在于开发更有效率的特别定位的药物传递系统。药物对某一器官或组织的选择性和数量型的靶向不仅能够改善治疗效率，而且能够减少引起药物反应的最小剂

3、量，从而使副反应最小化。【1,2】特别地，目前的抗肿瘤药物由于正常的非癌变组织的吸收而导致系统的副反应。许多抗癌药物对肿瘤细胞只有较小的选择性。因为他们针对的是高增值效率的细胞中的复制设备。因此，这种作用机理的抗癌药物对连续分裂的正常细胞液有较高的毒性【3-5】。与化疗的限制剂量和累计剂量有关的副反应将导致肿瘤的复发，并且常常发展成对耐药【3-5】。最近，针对在肿瘤细胞中选择性表达或者过度表达的受体中间配体靶向的抗癌药物被越来越多的人认为一种有效的改善抗癌药物的药物指数【6-10】。叶酸成为一种具有吸引力的作为肿瘤细胞靶向的分子，因为它是核苷酸机体的生物合成所必需的一种维生素并且他在

4、增值细胞中的消耗量会增多【11-14】。叶酸受体在许多人类癌细胞中被过度表达。这包括卵巢，脑，肾，胸，骨髓和肝脏的癌细胞。叶酸的吸引性被进一步提高由于其高的亲和性(Kdc10_10M),低的免疫原性，易修饰性，小的分子量，储存稳定性，与很多有机溶剂和水溶液的相容性，以及低得价格【11】。尽管叶酸受体运送叶酸进入细胞的准确机理很没有得到解决，但很清楚的是叶酸耦合物可以被动物细胞通过受体作为介质的内吞作用无破坏地吸收【11-13】。一种策略是将抗肿瘤药物与由高分子纳米球亚微米(<1μm)胶质系统相结合。其目的在于克服细胞核非细胞的阻碍，从而增加药物对肿瘤细胞的选择性，同时减小其对正常组织

5、的毒性【4，5,14-18】。在肿瘤水平上，静脉注射纳米粒子的积累机理依靠通过组织间隙的被动扩散和对流，同时高渗透性的肿瘤脉管系统作为一种强化的渗透和保留效应【16】。因此，我们关注开发一种配体介质的高分子纳米粒子系统用作抗癌药物的传递。这个系统将通过尺寸效应实现的被动靶向性质和通过特异性识别的配体实现的主动靶向活动相结合。在我们先前的研究中，我们合成了生物降解的叶酸耦合的聚乙二醇/聚己内酯（MPEG/PCL）两亲嵌段共聚物胶束，表征了其分子量，叶酸的取代度，粒子尺寸，尺寸分布，表面形状，和药物包载效率【19】。这个研究的主体是调查了叶酸耦合的MPEG/PCL胶束作为配体介质的抗癌药

6、物载体的可行性。我们用正常细胞和癌细胞做了体外毒性测试，比较了它们的叶酸配体依赖的细胞毒性。同时，对包载药物的MPEG/PCL胶束的体外药物释放常数进行了研究。此外，对叶酸耦合对癌细胞与包载抗癌药物的胶束的相互作用的影响进行了研究。2、实验2.1材料单甲氧基聚乙二醇（Mn=5×103,由供应商确定）从UnionCarbideChemicalsandPlasticsCompanyInc.购买(Danbury,CO,USA),，通过与甲苯共沸，从庚烷中重结晶(DuksanPureChemicalCo.Ltd.,Seoul,Korea).纯化。己内酯AldrichChemicalCo.(M

7、ilwaukee,WI,USA).购买。叠氮化钠和十一溴十一酸从SigmaChemicalCo.(St.Louis,MO,USA)。二环己基碳二亚胺（DCC）,叶酸，2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS),叶酸，甲酸铵，三乙胺，亚硫酰氯，和活性炭负载的钯（10%）从AldrichChemicalCo.购买。重蒸的去离子水通aMilli-QPlus系统(Millipore,Bedford,MA,USA)制备。光谱/多孔膜(SpectrumLaboratorie