心血管疾病药效学研究

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1、缺血性心脏病(心绞痛、心肌梗死)药一、实验设计的医学基础根据缺血性心脏病(心绞痛、急性心肌梗死)的主要症状发现，中医将其归属于“厥心痛”、“真心痛”、“胸痹”范畴。病位以心肾为主。基本病机为本虚标实。本虚以脏气亏虚为主．可兼阴虚；标实以血瘀痰阻多见，可兼气滞、寒凝。基本治法为宣痹通阳，活血化瘀，芳香温通及扶正固本。缺血性心脏病可由不同病因引起，最常见的原因是冠状动脉粥样硬化、冠状动脉血栓及冠状动脉痉挛。其共同特点是由于心肌供血不足所致氧的供需矛盾而发生的一系列病理生理改变及证候。改善心脏血管功能，增加心肌的供血供氧，降低氧的消耗，改

2、善心肌代谢，缓解心绞痛，减小心肌梗死面积是药物治疗的主要目的。二、药效学研究的实验设计缺血性心脏病需要进行的药效学实验较多，—般应以整体动物实验为基础，根据药物特点及实验要求适当选用器官、组织、细胞及分子水平的实验，多层次实验相结合，有利于重复验证和说明作用原理。但由于缺血性心肌发病机制复杂，防治的途径，方法及药物类型亦较复杂。应明确研究的思路，作用的途径，选择适宜的主要药效学实验方法及必要的观测指标，进行止确的分析判断，以求得科学的结论。(一)对心肌缺血心肌梗死的防治作用试验1．常用动物模型(1)冠状动脉阻断或缩窄形成心肌缺血和心肌

3、梗死模型：通过阻断或缩窄冠状动脉方法，如结扎、电刺激、气囊法，血管内异物法及注入凝血酶或ADP法等。(2)药物诱发心肌缺血模型：通过药物诱发冠脉痉挛法，如垂体后叶素、麦角新碱，以及通过增加心肌耗氧法，如异丙肾亡腺素等。(3)离体实验心肌缺血模型：结扎离体心脏冠状动脉法、离体心脏低氧或无氧灌流法。(4)体外培养心肌细胞缺血样损伤模型：控制心肌细胞的供氧和培养基中的含糖量，形成“缺血样损伤”模型。(5)心肌缺血冉灌注损伤模型：整体动物心脏缺血再灌注损伤．离体心脏和心肌细胞缺氧缺糖再灌注损伤等模型。以上心肌缺血模型第一项可用于急性和慢性心肌

4、缺血实验，可观察药物的药理作用、起效及作用时间等。其余均为急性心肌缺血模型，可作药物作用机制分析研究。2．观察指标(1)直接测定心肌梗死范围：①大体标本活体染色法，以定量组织学(N—BI'染色或TIC染色或双重染色)观察心肌梗死面积的改变。②病理切片显微镜检查，镜下观测心肌病变程度和范围。③病理切片荧光照相法，利用四环素能与心肌坏死细胞中的钙整合的特性，在切片上进行荧光照相，以测定梗死面积。④电子显微镜观察细胞膜、线粒体、内质网、细胞核及染色质等心肌细胞超微结构的改变。(2)间接测定心肌梗死范围：①心外膜电图标测法，阻断或缩窄冠状动脉

5、形成心肌缺血及心肌梗死，以多点心外膜电图标测心肌缺血的程度和范围的变化。②酶学指标观测，测定血中磷酸肌酸激酶(CPK)、乳酸脱氢酶(LDH)等与心肌损伤相关的酶类变化，动态观察心肌损伤情况，定量分析心肌损伤程度。③核示踪法，将肘心肌坏死有亲和力的物质进行核索标记来观察梗死情况，常用的有锝—四环素和锝—焦磷酸亚锡。(3)缺血区测定指标：①染料及荧光素法，通过从冠脉注入染料或荧光素，然后进行肌切片观察心脏血流灌注情况，从而计算无染料(或荧光)的面积(即缺血面积)，如合并应用N—BT做活体双重染色法可计算梗死面积与缺血面积的比值。②核示踪法

6、，利用放射核铊依靠钠泵进行转运而不能进入缺血或坏死细胞的特点，通过闪烁照相来观察心肌缺血部位及范围。③放射自显影法观察缺血区。④心表面荧光法，用表面荧光照相来分析缺血K情况。⑤冠脉血流量、冠脉返流量及返流压的测定。⑥心肌区域血流量的测定。(4)其他可供分析的指标：心肌代谢指标，如心肌氧代谢，其他物质及能量代谢，如FFA、ATP、PGI2、TXA2、cAMP/cGMP，SOD、MDA、乳酸、钾、钙、镁离子、血凝状态及血液流变性等。3．方法学评价以上各项试验方法中，以阻断动物的冠状动脉所致之局限性心肌缺血是目前国内外应用最广泛的方法，通过

7、狭窄或完全闭塞冠状动脉，使其供应区的血流减少或缺无，造成心肌缺血，心肌因缺血、缺氧而发生代谢紊乱，以致发生凝固性坏死，其发病过程和机制与临床相似，与中医理论“瘀血证”有一定联系，较为合理、实用。可根据所试药物功能、主治和作用特点选用上述形态、电生理、生化、放免、核示踪、荧光等观测指标与方法，可以定位、定性、定量的观测缺血心肌的动态变化及药物影响，较为准确的评价药效。应作为新药主要药效学的首选试验。(二)对心脏血流动力学及心肌耗氧量影响试验1．实验动物与观测指标(1)犬心功能及血流动力学实验：观察指标应包括心电图、心率。动脉血压、冠脉流

8、量，冠脉阻力、心输出量、心肌收缩力、左室做功、左室内压、左室内压最大上升速率、心搏出量、心脏指数、心搏指数、总外周阻力等，并可同时测定心肌耗氧量、氧利用率、耗氧指数等。(2)猫、鼠等其他动物心功能及血流动力学试验：观察指