风湿性疾病的药物治疗

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1、风湿性疾病的药物治疗风湿性疾病的药物治疗非甾体类抗炎药糖皮质激素改善病情的抗风湿药历史的回顾1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化28种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松1949年Hench首次报道应用可的松治疗RA，1950年获诺贝尔医学奖近50年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑”糖皮质激素的结构特点OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基强的松龙O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9O269OOHC=OCH2OH强的松O9HOOHC=OCH2OH

2、地塞米松CH3F16OHOOHC=OCH2OH氢化可的松O9HOOHC=OCH2OH去炎松OHF16糖皮质激素的合成与分泌合成部位：肾上腺皮质束状带正常分泌量：皮质醇10～20mg/日分泌方式：呈脉冲式分泌分泌规律：具有昼夜节律性人体血浆皮质醇分泌的正常节律8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24Hourperiod24Hourperiod血浆皮质醇µg/100ml20151050糖皮质激素的分泌调节－HPA轴下丘脑HPA轴调节GC在基础和应激(-)时的释放。(-)应激包括：

3、寒冷、运动、感染垂体及手术等。ACTHHPA轴对负反馈敏感，长期负反馈可引起肾上腺皮质萎缩，肾上腺(-)钝化下丘脑－垂体－肾上腺反应，在给予ACTH或在应激情GC况下，不能分泌足够的GC。糖皮质激素的药代动力学特点一、糖皮质激素类药物的吸收与转运吸收：口服、注射和局部给药吸收都很好。转运：GC结合蛋白（80％）白蛋白（10％）靶器官游离（10％）二、糖皮质激素类药物的代谢和排除代谢：部位－肝脏方式－羟化、氧化、还原和结合排除：部位尿中粪便和胆汁方式肝脏转化后的代谢产物（主要）原形（少量）三、半衰期和生物效应对比不同GC

4、药物需考虑的药理因素消除半衰期：血浆中药物浓度降低一半所需要的时间效价强度：获得特定效应时的药物浓度生物活性持续时间：常用糖皮质激素类药物比较药物作用时间血浆半衰期糖皮质激素盐皮质激素等价剂量（h）（min)效能效能（mg）短效药物皮质醇8～12901120可的松8～12300.80.825中效药物泼尼松12～3620040.85泼尼松龙12～3620040.85甲泼尼龙12～3620050.54阿赛松12～36200505长效药物地塞米松36～5430025～3000.75倍他米松36～543002500.5特殊情况

5、下的药代动力学特点1肝脏疾病肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清除，总的效应是强的松龙的浓度增加。肾脏疾病GC在慢性肾功能不全病人中浓度增加。老年人肝脏与肾脏对GC的清除与年龄成反比甲状腺机能亢进由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少。特殊情况下的药代动力学特点2妊娠胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血与脐带血强的松龙的浓度之比为10：1；地塞米松可顺利的通过胎盘，母体血与脐带血药物浓度相似。哺乳强的松与强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生儿内源性皮质醇浓度的1/10。糖皮

6、质激素的生理作用一、对物质代谢的影响对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响1、糖代谢：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。2、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。3、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布一、对物质代谢的影响对水盐代谢的影响1、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。2、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。二、对组织器官的影响对循环系统的影响1、增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合成，降低毛细血管的通透性－

7、血压升高。2、增强心肌收缩力。糖皮质激素的药理作用抗炎作用免疫抑制抗毒素作用抗休克作用其他作用一、抗炎作用对炎症调节因子的作用1、刺激脂皮质激素的合成抑制COX-2前列腺素2、影响细胞因子的产生抑制炎性细胞因子的产生：IL-1、TNF-α、IL-2、INF-γIL-3、IL-6促进抑炎性细胞因子的产生：IL-4、IL-10、TGF-β3、抑制黏附分子的表达如ICAM-1、VCAM-1等4、对其他炎症调节因子的影响：降解缓激肽,抑制iNOS,抑制IL-8、MCP等趋化因子的产生等一、抗炎作用对炎症调节细胞的影响细胞作用嗜

8、中性粒细胞促进其从骨髓释放，减少凋亡延长生存时间，减慢在血管内的迁移及向炎症部位的运输－造成数目增加，但吞噬作用和杀菌活性不变。单核/巨噬细胞循环及炎症部位数目减少，吞噬作用和杀菌作用降低，抑制抗原提呈，减少细胞因子和花生四烯酸的释放。淋巴细胞数目减少，移动减少，抑制其增殖和激活，对Ig的合成影响不大。嗜酸性粒细胞增加凋亡，数目减