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1、《生命的化学》2004年24卷1期·39·●小综述CHEMISTRYOFLIFE2004,24(1)文章编号:100021336(2004)0120039202抑癌基因的负转录调控马利伟 张宗玉 童坦君(北京大学医学部生物化学与分子生物学系,北京100083)摘要:抑癌基因在正常细胞中适度表达,抑制细胞永生及转化,其转录下调见于某些肿瘤,而在衰老细胞中常见表Cip1达上调或活性增强。抑癌基因INK4a/ARF、p53和p21的表达及其负调控与肿瘤及细胞衰老的关系十分密切。Cip1关键词:INK4a
2、/ARF;p53;p21;转录调控中图分类号:Q756 抑癌基因是一类抑制细胞增殖及癌变的基因,人类肿瘤细胞下调,其调控失常的机制多为基因缺同时也是调节生长和分化的正常基因,涉及细胞复失、突变、启动子甲基化、其产物被癌基因蛋白所结INK4a制性衰老、细胞永生化和肿瘤的发生。在肿瘤细胞合及转录后修饰。同时,p16在培养的衰老细胞中,抑癌基因的失活是普遍现象。相反,在多种衰老如成纤维细胞、T淋巴细胞、角质细胞、乳腺上皮细INK4aCip1细胞中,抑癌基因p16、p21的表达增加,pRb胞、尿道上皮细
3、胞和前列腺细胞中表达增加。至今,[1]INK4a和p53蛋白的活性增强。某些抑癌基因的过表达对p16/pRb途径基因的直接转录调控知之尚会引起细胞进入衰老程序,细胞绕过衰老途径是其少。永生化及癌变的必要条件,因而细胞复制性衰老是现知螺旋2转角2螺旋(helix2loop2helix,HLH)转INK4aINK4a抑制肿瘤的一种可能机制。其中,p16/pRb和录调控蛋白Id家族能抑制p16转录,存在两种p19ARF/p53既是肿瘤抑制途径,又是细胞衰老途INK4a机制:其一,Id1抑制Ets蛋白对p
4、16的转录激活径[2]。虽然现在对抑癌基因表达调控翻译后调节了[4]作用。其二,Id1阻止转录激活因子E蛋白结合解较多,鉴于转录起始是基因表达的基本控制点,研p16INK4a启动子[5]。Id1是E2box结合蛋白序列特异究抑癌基因负转录调控机制将进一步揭示抑癌基因转录抑制因子,p16INK4a启动子含有两个E2box结构,表达与细胞衰老及肿瘤发生的关系。p19ARF启动子不含E2box,因此Id1只是INK4a/ARF1.INK4a/ARF转录产物之一———p16INK4a的功能抑制因子。Id1
5、下INK4a/ARF基因位于人染色体9p21,是人类肿调p16INK4a转录,延缓细胞衰老,可能属于人类肿瘤瘤常见基因失活位点。该基因通过基因重叠编码两中p16INK4a基因早期表达失调的机制[5]。INK4a种抑癌蛋白:外显子1α、2、3编码p16,外显子癌基因Bmi21属于polycomb基因组的一个成ARFARF1β、2、3编码p14(人)/p19(鼠),二者具有独立员,Bmi21蛋白作为转录抑制因子能保持特异靶基INK4a的转录调控区。p16是细胞周期蛋白依赖激酶因稳定的抑制状态,为发育所
6、必需。Bmi21抑制(cyclin2dependentkinase,CDK)抑制因子,妨碍pRb蛋INK4a/ARF基因位点,对p16INK4a转录具有显性负调白磷酸化,将细胞周期阻断在G1期。而ARF可结控活性。Bmi21缺失的鼠成纤维细胞(mouseembry2合原癌蛋白MDM2,稳定p53,将细胞周期阻断在G1onicfibroblasts,MEF)因INK4a位点失去抑制而使期、G2/M转换期或诱导细胞凋亡。p16INK4a和p19ARF异常表达,细胞出现早衰;Bmi21过已知p16INK
7、4a通过p16INK4a/pRb途径引起细胞周INK4aARF表达则使MEF永生化,而p16和p19表达下INK4a期阻滞。近年发现,p16是引起细胞衰老的始动调[6]。研究发现衰老的人类成纤维细胞WI238中[3]INK4a因素之一。p16/pRb途径中的成员在大多数Bmi21表达水平下降,当其过表达时可延长细胞复制寿限。其中Bmi21蛋白的环指结构域和螺旋2转INK4a收稿日期:2003209202角2螺旋结构域为抑制p16和延长细胞寿命所必国家重点基础研究发展规划(G20000517001)
8、与国家自然科学基需[7]。作为癌基因的Bmi21与抑癌基因相互制衡共金(No.303271432)同主宰特定细胞的命运。较之Id1,Bmi21作用于染作者简介:马利伟,女,硕士研究生色体水平,影响INK4a两个转录产物的表达,这将对©1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.《生命的化学》2004年24卷1期●MiniReviews·40·CHEMISTRYOFLIFE2004,24(1)Bmi遗传缺
