细胞自噬在心血管应激和心脏疾病中的作用

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1、万方数据广东医学2013年10月第34卷第19期GuangdongMedicalJournalOct．2013，V01．34，No．19细胞白噬在心血管应激和心脏疾病中的作用术王路乔1，黄波2，程晓曙1△南昌大学第二附属医院1心血管内科，2检验科(南昌330006)自噬(autophagy)是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及受损细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程，是一种广泛存在的正常生理过程和防御机制，适当水平的自噬可以保护细胞免受环境刺激的影响，一旦自噬过度或自噬缺陷却可导致疾病的发生。心肌细胞自噬对

2、维持心脏功能具有重要作用，近年来很多研究证实，各种心血管应激(心肌缺血、缺血再灌注、缺血预适应等)和心脏疾病(心肌病、心肌梗死、心力衰竭等)均伴有细胞自噬的改变并影响着疾病的发生发展，那么这些应激和病理状态下的自噬到底扮演着怎样的角色呢，是一种潜在的细胞存活机制?还是导致细胞死亡或疾病发生的病理机制?又或是同时兼具?本文就自噬在心血管应激和心脏疾病中的作用作一综述。1自噬概述自噬是细胞维持自稳、保证生存的重要生理过程之一，不适当的自噬激活可能导致细胞死亡，称为Ⅱ型程序性死亡。目前自噬可分为巨自噬(macroa

3、utophagy)、微自噬(mi—croautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone—mediatedautophagy)⋯。自噬的信号调控非常复杂，目前比较明确的途径主要有两条：roTOR(mamaliantargetrapamycin)途径和ClassmP13K／PKB途径。TOR激酶作为氨基酸、ATP、激素的感受器，是自噬的负调控分子，在自噬过程中发挥“门卫”作用L2j。ClassmP13K可磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)生成3磷酸磷脂酰肌醇(Ptdlns3P)，Ptdlns3P募集胞

4、浆中含特定基序的蛋白质，形成自噬体膜¨o。另外，ClassmP13K还可与Beclin一1形成复合物参与自噬体形成，自噬抑制剂3一甲基腺嘌呤(3一MA)就是通过这条途径干扰或阻断自噬体形成‘⋯。2自噬与心血管应激2．1自噬与心肌缺血急性缺血和慢性缺血均可以诱导心肌细胞发生自噬po。目前对于自噬在心肌缺血刺激状态下的作用观点较为一致，大多数学者都认为缺血诱导的自噬对心肌细胞具有保护作用。例如，ZHANG等∞o在大鼠急性心肌缺血模型中，电镜下观察到缺血心肌组织中有自噬泡形成，在用自噬诱导剂增强自噬后，发现心肌梗死

5、面积显著减少，在梗死边缘存活的心肌组织内电镜下看到大量自噬泡。其可能机制是：缺血这种“饥饿”状态是一种正常的生理刺激，自噬是对这种应激下的自发过程，细胞在“饥饿”状态下导致AMP／ATP比值升高，AMP结合AMPK(AMP—activa—tedproteinkinase，AMP激活蛋白激酶)^y亚单位上CBS一2、CBS一3两个串联结构域，使AMPK充分暴露，其上游的LK—BI(一种肿瘤抑制因子)通过磷酸化o【亚单位上的Thrl72残基激活AMPK，AMPK则通过磷酸化TSC一2增强了TSC一{国家“十二五”

6、科技支撑计划项目(编号：2013BAl05BlO)△通信作者。E—mail：xiaoshumenfan@126．con·3041·1／TSC一2复合体对mTOR的抑制作用，介导Apgl3迅速去磷酸化从而增加Apgl—Apgl3复合物的形成诱导自噬H。。自噬增强后无功能的蛋白质、脂肪酸等物质被降解成其组成成分被再次利用，为细胞提供营养和能量，因此细胞将会依赖这种机制而生存。另外，有研究发现缺血诱导自噬激活后清除受损线粒体，减少Cytc释放，延迟或者抑制凋亡¨。。总之，心肌缺血应激下的自噬对细胞具有保护作用。2．

7、2自噬与心肌缺血再灌注损伤对于自噬在再灌注阶段的作用性质则争议较大，其发挥细胞保护作用还是损伤作用各有文献报道。比如，PRZYKLENK等。引构建了心肌缺血再灌注模型，自噬明显激活，同时伴有心肌细胞凋亡减少和心功能近乎完全恢复，表明自噬在再灌注阶段是起保护作用的。与之相反，一些研究则证实再灌注阶段诱导激活的自噬会促进细胞死亡。比如，研究发现自噬抑制剂3一MA干预或者敲出Beclinl基因降低自噬后再灌注损伤导致的心肌细胞死亡也随之降低。1⋯。对于自噬在再灌注阶段的不确定性目前主要有以下几种解释：(1)自噬本身

8、是一种非特异性的降解过程，一旦降解了一些水解H，O，的关键酶，将导致氧化应激增强，凋亡升高⋯o。这也不难解释为什么在再灌注阶段一些研究结果表明自噬具有心肌细胞保护作用，而另外一些研究表明自噬促进心肌细胞凋亡。(2)再灌注损伤诱导的自噬，其作用性质可能与之前的缺血程度有直接关系，如果缺血阶段是温和的，再灌注阶段诱导的自噬增强很可能就是有益的；反之，过度激活自噬导致细胞自噬性死亡¨1。另外，自噬的作用性