资源描述：
《抑郁症与表观遗传学》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、上海精神医学2010年第22卷第5期257专家论坛抑郁症与表观遗传学张志珺张向荣李磊表观遗传学的概念由Waddington在1939年提泛素化等修饰,染色质中各种组蛋白修饰方式共同出,目前认为它主要研究不涉及DNA序列突变的可构成了组蛋白密码!,它们的综合作用决定了染色[1][4]逆性、可遗传性基因功能调控,这种调控主要通质的转录活性。各种表观遗传学机制通过控制过DNA甲基化状态、组蛋白修饰的改变及非编码基因表达的时空特异性精确地调控基因组的功能。[2]RNA的作用而实现。哺乳动物的DNA甲基化主抑郁症的病因学研究由来已久,目前仍无法确要发生在
2、CpG二联核苷酸中胞嘧啶的第5位碳原切阐述其病理生理学机制,主流观点认为该疾病是子上,而CpG二联核苷酸在基因启动子区的CpG岛遗传和环境因素相互作用的结果。然而,后两者之较为密集。甲基化的DNA可通过结合甲基胞嘧啶间的相互作用机制目前尚不得而知。表观遗传学机结合蛋白(methylCpGbindingprotein2,MeCP2)改制的引入在一定程度上拓展了抑郁症病因学研究者变染色质结构并募集转录抑制因子导致基因表达沉的视野,提供了一种解释环境因素影响基因表达的[3]默。组蛋白是构成染色质的关键性结构,通过翻可能机制。因此,有学者提出了抑郁症的环境-表[5]译后
3、修饰途径可对其进行甲基化、乙酰化、磷酸化或观遗传学-遗传学致病模型(图1)。图1抑郁症(MDD)发病机制中的遗传、环境及表观遗传因素间的相互作用[8]如多巴胺受体D2(DRD2)基因以及儿茶酚胺氧位1环境、生活事件与表观遗传学[9]甲基转移酶(COMT)基因的一些特定CpG位点在有研究表明,同卵双生子的抑郁症发病存在不同卵双生子同样存在DNA甲基化差异,提示环境因[6]均等性,发病的不均等是由于非共享环境所致,同素可能通过改变表观遗传学特征导致疾病易患性增卵双生子间基因组DNA甲基化及组蛋白乙酰化水加。平的差异在出生时并不显著,但随着年龄增长可逐生活事件对包
4、括抑郁症在内的精神疾病的发生[7]渐增大。与精神分裂症、抑郁症相关的特定基因,作者单位:东南大学附属中大医院神经精神医学科,东南大学神经精神医学研究所210009。电子信箱zhijunzhang838@yahoo.com.cn258ShanghaiArchivesofPsychiatry,2010,Vo.l22,No.5意义重大,与之相关的表观遗传学研究主要来自动(HTR2A)是另一个对多种精神疾病具有重要意义物实验。有学者发现母鼠对幼仔的舔舐和理毛的基因,它的C等位基因(102T/C多态性,rs6313)(lickingandgrooming,LG)及弓
5、背看护行为(arched和G等位基因(-1438A/G多态性,rs6311)产生了-backnursing,ABN)与幼仔海马区糖皮质激素受额外的甲基化的CpG位点,但这种表观遗传学的改[19]体(glucocorticoidreceptor,GR)17基因启动子DNA变对于基因的表达却没有影响。上述证据表明,甲基化及组蛋白乙酰化水平正相关,这些表观遗传基因型可能导致基因的DNA甲基化水平等的改变,学改变在幼鼠成年后仍维持稳定,且可被交换抚养但并非所有这种表观遗传学改变都对基因的表达有[10]所逆转。而将成年大鼠反复置于恐惧环境能使影响。其海马区脑源性神经营养因
6、子(BDNF)基因DNA[11]3表观遗传学相关的动物模型与病例研究甲基化水平升高及该基因表达减少。另一项研究发现,早期受虐可导致大鼠成年后单次固定应激(singleimmobilizationstress,前额区BDNF基因启动子区持续的DNA甲基化、基SIS)模型大鼠海马区BDNF基因启动子I、IV的组因表达以及大鼠行为的改变,且这种表观遗传学和蛋白乙酰化水平和其相应的mRNA剪接变异体水[12][20]行为学改变可传递给子代。该发现一方面提示平均显著降低。有研究发现慢性社会挫败应激了生活事件可能通过表观遗传学途径改变动物的表模型小鼠海马区BDNF∀和BD
7、NF#的mRNA持续型,另一方面,人们既往认为的某些具有遗传倾向的性低表达,而其相应启动子区的组蛋白H3K27二甲表型可能并不涉及基因型的改变,而与可遗传的表基化(一种抑制性修饰)表达增高,且这种改变不能[21]观遗传学特征相关。被丙咪嗪治疗所逆转。鉴于急性及慢性应激因[22]素与抑郁症的发病具有极大的相关性,这些动物2基因多态性与表观遗传学模型的研究为抑郁症发病中可能包含的表观遗传学基因印记是指自父方和母方的同源染色体上的机制提供了更加直接的证据。等位基因有一个被完全甲基化而导致仅有一个等位老年抑郁症患者体内的同型半胱氨酸较正常人[13][23]基因表达。X
8、染色体失活是指女性的两条
