表观遗传学修饰与肿瘤

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1、表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用邱林MD.PhD哈尔滨血液病肿瘤研究所.遗传学在肿瘤诊断和治疗中的应用RT-PCRFISH伊马替尼Ph染色体表观遗传学在不改变基因序列的基础上，通过基因修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子的相互作用而影响和调节基因的表达和功能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等。表观遗传学DNA甲基化DNA甲基转移酶正常人的甲基化状态GRØNBÆK，APMIS2007：115组蛋白乙酰化与去乙酰化Kim，Epigenetic2006:1异

2、常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Vaissie`reMutationResearch659(2008)调控基因表达表观遗传学修饰异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生抑癌基因沉默原癌基因活化DNA甲基化组蛋白修饰异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Galm,bloodReview2006:20异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生Vaissie`reMutationResearch2008:659肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默PathwayGenes细胞周期Rb,p14,p15,p16,p73细胞侵润和黏附E-cadherin,

3、APC,TIMP-3,VHL凋亡调节DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA损伤修复O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生长因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ERGalm,bloodReview2005DNA的甲基化的检测甲基化芯片甲基化特异性PCR亚硫酸氢盐序列分析限制性酶切扫描技术表观遗传学与癌症的进展正常上皮细胞发育异常原位癌转移癌癌症全基因组甲基化水平CpG岛甲基化水平组蛋白修饰失平衡肿瘤中异常的表观遗传学改变表观遗传学改变CpG岛高甲基化基因组低甲基化miRNA

4、s高甲基化组蛋白修饰异常结肠癌++++乳腺癌++++肺癌+++神经胶质瘤+++白血病++++淋巴瘤++++膀胱癌++++肾癌+++前列腺癌+++食管癌++胃癌++++肝癌+++肿瘤类型GRØNBÆK，APMIS2007：115早期诊断检测血清或组织液中CpG岛的超甲基化例：尿液中GSTP1的甲基化可用于前列腺癌的诊断治疗通过去甲基化或去乙酰化转移酶抑制剂，间挨计划CpG岛超甲基化可作为化疗、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准预后CpG岛超甲基化可作为化疗

5、、激素治疗和靶向治疗疗效评价的标准例：MGMT甲基化变化可作为神经胶质瘤患者替莫唑胺治疗效果的评价标准肿瘤表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治疗中的应用Esteller,NEnglJMed2008:358甲基化检测的优点取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等检测的是DNA，稳定不易降解。正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，而非量的区别，检测具有高度的特异性和敏感性抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合早期诊断。DNA甲基化与肿瘤诊断及预后肿瘤类型诊断标志(诊断率)预后标志AMLp15INK4B(>70%)、SOCS1(>50%)p

6、15INK4B、CDH1MDSp15INK4B(>50%)p15INK4B、CDH1、HIC1非何杰金氏淋巴瘤DAPK(>80%)、SHP1(～100%)、DBC1(～100%)LMNA、MGMT何杰金氏淋巴瘤SYK、BOB.1/ORF头颈癌LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%)、DAPK(>70%)、RARβ(>70%)RPRM、MGMT、MINT31食管癌APC(>90%)、TIMP3(>50%)APC、TIMP3胃癌CDH1(>50%)CDH1大肠癌SST(>80%)p16INK4A和p14ARF肝癌p

7、16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%)乳腺癌CDH1(>70%)、RASSF1A(>80%)CDH1非小细胞肺癌PCDH20(>50%)FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4膀胱癌RUNX3(>70%)CDH1、FHIT、TIMP3前列腺癌GSTP1(>70%)、APC(>70%)、PTGS2(>70%)GSTP1、APCGRØNBÆK，APMIS2007：115检测血浆和血清中DNA甲基化标志物检测血浆和血清中DNA甲基化标志物疾病DNA来源标志敏感度特异性膀胱癌血浆CDKN2A(ARF)13

8、/15(87%)N/A血清CDKN2A(INK4A)12/14(86%)31/31(100%)乳腺癌血浆CDKN2A(INK4A)5/35(14%)N/A血浆CDKN2A(INK4A)6/43(14%)N/A结肠癌血清CDKN2A(INK4A)14/20(70%)44/44(100%)血浆CDKN2A(INK4A)21/58(36