紫杉醇前体药物及其研究进展

《紫杉醇前体药物及其研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据g8菩舌。Z9苫紫杉醇前体药物及其研究进展宣坚钢(上海泰科医药生物技术有限公司，上海200437)摘要：紫杉醇前体药物较好解决了紫杉醇水溶性差的问题，可避免辅助溶荆聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的毒性问题，凶此，临床使用无需抗过敏预处理。其在药代、药效及毒副反应方面具有明显优势，临床应用前景良好。本文综述近年来紫杉醇前体药物的研发及其临床应用进展。关键词：紫杉醇；研究进展；前体药物中图分类号：R979．1文献标志码：A文章编号：1672—9188(2009)10—0620—05P

2、aclitaxelpredrugsanditsprogressXUANJian—gang(ShanghaiTaikeMedicineandBiotechnologyCo．Ltd．，Shanghai20043ZChina)Abstract：PaclitaxelpredrugscanincreasethepaclitaxelsolubilityinwateranddecreasetheadversereactionscausedbytheCremophorEL．Theycanavoidanti—all

3、ergypretreatmentforclinicalresearchandimprovetheadvantageinpharmacokinetic，pharmacodynamicsortoxicity．Paclitaxelpredrugsgiveagoodperspectiveinclinicaldevelopment．Thisarticleintegratesandanalysesthedevelopmentsofsomepaclimxelpredrugsandclinicalapplicat

4、ionsofpaclitaxelpredrugsinrecentyears．Keywords：paclitaxel；progress；predrugs广谱抗肿瘤药物紫杉醇及其前体药物的研究开发一直是近年研究热点。紫杉醇作用机制独特，对很多耐药瘤株均有效，20世纪90年代起紫杉醇制剂在全球包括美国、中国等在内的近40个国家和地I)(先后上市。临床紫杉醇主要用于卵巢癌和乳腺癌治疗，其对肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤及脑瘤也有一定疗效。有关紫杉醇前体药物开发主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇

5、水中溶解度低的问题，同时降低药物毒性和提高抗肿瘤活性也是研究的目标之一。本文综述紫杉醇前体药物的研发及其临床应用进展。1紫杉醇针剂泰素的不足紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性，但其水中溶解度却≤0．4lamol／L⋯。20世纪70年代，美国百时美施贵宅公司成功开发的紫杉醇针剂幢o[商品名：泰收稿日期：2009—04—28：修回日期：2009—09—21作者简介：宣，簪钢，副研究员，主要从事药学研究T作。620素(Tax01)]为油溶性制剂。该产品以表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)．无水乙

6、醇(1：1)为溶媒，临床应用时将针剂按1：4比例以生理盐水稀释，静脉滴注给药。泰素在乳腺癌、卵巢癌和肺痛等治疗中疗效令人鼓舞，但随着临床使用范围的不断扩大，与其相关的诸多不良反应成为不容忽视的问题，逐渐引起人们的关注。本品临床应用的主要问题有：①临床给药需专门抗油溶的输液管道及过滤器，因CremophorEL可溶解PVC输液器中的r二乙烯己基邻苯二甲酸盐，并引起严重毒性反应[3]。②CremophorEL易引起患者过敏反应HJ，发生率达30％b刮。即使预先服用地塞米松和组胺受体阻断剂，部分患者仍可

7、能出现程度不等的过敏反应b-。CremophorEL还可在血液中形成微小颗粒，包裹紫杉醇分子，并影响药物分子在组织间的扩散，降低抗肿瘤效应07

8、。③易产生耐药性。本品滴注进入体万方数据内，紫杉醇微晶很快析出，可被巨噬细胞吞噬而失活，血药浓度维持时间很短，在肿瘤组织内的浓度很低哺圳，且易产生药动学耐药性。④临床治疗剂量难以提高。人体对溶媒的耐受量有限，本品毒副反应较大，目前临床尚难突破250mg／m2的最高使用剂量[10

9、。中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性u1I。本品单药剂量为200～25

10、0mg／m2时，Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为15％～54％，需粒细胞集落刺激因子(G—CSF)支持。⑤心脏毒性和神经毒性发生率较高。近30％使用本品的患者会出现心率减慢(窦性心动过缓)及其他程度不等的心脏不良反应[12J。另外，神经毒性也是本品常见的不良反应。Nabhohz等H引报道，泰素单药剂量为135～175mg／m2时，感觉神经毒性发生率为46％～70％，其中III或Ⅳ度感觉神经毒性发生率为3％～7％；剂量为200～250mg／m2时，Ⅳ度感觉神经毒性发生率为9％～12％。在