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1、中国临床药理学杂志1999;15(2):151-153ChinJClinPharmacol1999;15(2):151-153药政管理欧洲治疗心绞痛药品临床试验指导原则(译文)*赵德恒蒋宝琦(国家药品监督管理局药品审评中心,北京,100050)*(北京医科大学人民医院,北京,100042)摘要本试验指导原则按心绞痛分类把劳力性心绞痛及自发性心绞痛分别处理。对于劳力性心绞痛其病情应稳定至少1个月以上。应有安慰剂、对照研究及运动试验。研究时间分别为数周、半年及1年。对于自发性心绞痛,最适合研究的是每天发生至少三次有痛性和/或无痛性缺血发作的病人。研究时间分别为非常短期研究(几天),中期研究(几周
2、至几个月)和长期研究。在非常短期研究中,安慰剂对照的双盲交叉试验为理想设计。关键词心绞痛;药物;指导原则此类药物的临床应用方案需对急性(试验)状月有过心肌梗塞(至少三个月);有梗塞前症状;静息态,即心绞痛发作或缺血性发作,以及在正常活动状时有心绞痛发生;有冠状动脉疾病以外的病变引起态下二者进行研究。在这两类情况下,只有获得足的胸痛;任何可能使研究结果无效的疾患存在。量的诸如心绞痛治疗中明显的药物安慰作用,症状对以上情况,单盲安慰剂准备(酝酿期)是必要性质、严重程度的实质性及“胸痛”的主观成分,才可的:①确定或证实患者状态的稳定性;②评估病人状能获得有价值的资料。在研究的各个阶段,应考虑态的严
3、重程度,即产生阳性反应的运动量或诱发实到突然停用有效药物导致症状加剧的可能。劳累性验的等级以及/或每周心绞痛发作次数,应确定一个心绞痛及自发性心绞痛(静息时发作的心绞痛)因发低限作为选择病人的指标;③了解患者有无能力记病机制不同,在研究时应分开处理。录,每天心绞痛发作情况及硝酸甘油的应用;④使患1.劳力性心绞痛者熟悉实验步骤,减少研究中随后产生的安慰剂效劳力性心绞痛指由于活动或其他引起心肌耗氧应;⑤消除以前治疗的持续性作用。量增加的情况下,可加重胸痛的短暂发作。酝酿期应持续数周(如2～6周),确切的期间决1.1定义及病人的选择定于心绞痛发作的严重程度、频率及以往治疗的情适合这种临床研究各阶段
4、的患者应具有冠脉供况。时间的长短必需满足以上①～⑤的要求。血不全、有或没有心绞痛、运动实验时有可重复性的对于急性期实验(参考1.4),例如:定量运动实缺血改变。验,数天的酝酿期便可以使患者了解评估他们运动在临床研究的任何阶段,患者应有稳定性的劳耐受力的运动实验,但其时程应能够使以往抗心绞力性心绞痛:其状态应大致稳定,如至少在一个月以痛药在体内完全被清除掉。上的时间,其症状没有明显的恶化或改善。并且确1.2安慰剂的应用切了解其严重程度。由于劳力性心绞痛往往存在固由于心绞痛治疗中安慰剂作用明显,在该方面定的冠状动脉阻塞性病变,选择性冠状动脉造影有新药物的确证研究必需与安慰剂对照进行,并按以非常大
5、的价值,此类患者多已用此检查。静息心电下操作。所有服用抗心绞痛药物治疗的患者当心绞图异常的患者,无论其原因,只要干扰对ST-T变痛发作时,应用短效硝酸酯类制剂,并且记录下来。化的解释,都应从临床实验中排除出去。存在有吸1.3对照研究烟、高血压和高胆固醇血症的危险因素,以及应用抗为将药效中的安慰剂效应消除掉,初期(急性)心绞痛药物或其他药物者均应详细记录。可能有关研究应为双盲对照研究,即采用交叉设计。在这些的生活方式,如运动爱好,亦应注重其变化。研究中,它对比较安慰剂与药物之间的作用时是有下列几类病人应排除于研究之外:在实验前数效的。每一个初期临床研究都应与安慰剂和/或已151知作用的药物行对
6、照研究,这种研究有助于该产品以此时期在临床效应方面的任何变化,以及确定药将来的临床应用(thefutureclinical)。物不良反应。长期研究不要对照。应记录退出的原1.4急性(实验)期因。很显然,诱发心绞痛或ECG改变的任何研究计应在可控状态下诱发心绞痛或急性缺血症状,划必须考虑避免使病人遭受危险,参见AHJ1978;即可重复性的定量运动实验是必要的。操作时应有95(No1):102～114的例子。监测仪,使之处于密切观察之下。运动实验应有确2.自发性心绞痛(静息心绞痛)切的条件分类:如按每天的时间分类;或服用药物及自发性心绞痛(静息心绞痛)其特点是在休息时安慰剂后的时程;按餐后的时间
7、分类。方式的选择胸部不适和/或缺血发作,常不典型,不存在明显的应基于医学产品的临床应用方式。诱发因素。这往往是由于冠状动脉痉挛(血管痉挛主要的客观指标为在以下时间下的最大作功负性心绞痛)。许多病人呈现`混合性心绞痛,发生在荷及/或总作功负荷:a:典型的心绞痛发作;b:ST-有固定的冠脉狭窄处,这些病人应该单独研究。痉T改变;c:呼吸困难;d:最大心率;e:节律或传导性挛可由增加冠脉张力的药物诱发,如:顺丁烯二
