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1、2001年第24卷第3期—107—增强疫苗免疫原性的研究进展复旦大学生命科学学院(200433)刘明秋雷呈祥综述上海生物制品研究所史久华审校摘要提高疫苗免疫原性是疫苗开发中一个重要的方向,本文对近年来在提高疫苗免疫原性方面所取得的进展予以综述,包括肽疫苗佐剂、DNA疫苗佐剂、MHC-肽结合稳定性、共刺激信号、抗原呈递细胞和疫苗改造等。关键词疫苗免疫原性佐剂相关因素疫苗改造近年来免疫学的发展,对免疫应答中信明,TKPR40作为载体可以增强机体对弱合号传递的机理、主要组织相溶性复合体成肽免疫原的免疫应答。(MHC)的等位基因多态性及其与疾病的关免疫刺激融合脂质体[3]系的
2、进一步揭示和阐明,为进一步提高疫苗Hayashi等调查了免疫刺激融合脂质免疫原性、研究和开发有效疫苗奠定了坚实体(FL)在鼠内增强抗原特异性体液免疫的[1]的基础。能力。FL具有和病毒包膜蛋白一致的高免疫原性,起淋巴细胞有丝分裂原的作用。用包肽疫苗佐剂——新的疫苗在FL中的卵清蛋白(OVA)免疫小鼠,其血传递系统清抗OVA抗体水平比用天然OVA或将OVA包在一般脂质体中免疫小鼠明显增高。应用合成多肽抗原预防疾病仍然面临着用OVA与空FL的简单混合物免疫小鼠,血一个很重要的问题,即寻找没有副作用的合清中没有检测到抗OVA抗体。可见FL作为适载体。尤其是用于防治人类疾病的
3、载体,应一种新的免疫佐剂诱导抗原特异性抗体生该本身无免疫原性,却能增强机体对肽抗原成。的免疫应答。山梨聚糖单硬脂酸酯(SM)[4]多聚吞噬细胞增强激素Murdan等用非离子表面活性剂SM[2]Gokulan等用化学交联法将人类免疫作为凝胶剂形成含有非离子型表面活性剂泡缺陷病毒(HIV)肽抗原连接到多聚吞噬细胞体(niosomes)的多组份有机胶,评价了油包增强激素(polytuftsin,TKPR40)上,水型凝胶(W/O)用油包水型泡状凝胶(V/TKPR40作为HIVgp41和gp120合成肽的W/O)作为疫苗载体的潜力。光学显微镜下载体。他们用嵌合抗原免疫不同MH
4、C单元SM聚集成管状网络结构,niosomes位于管型小鼠,检测总IgG、IgG亚类、T细胞增殖状网络中。肌肉注射含BSA的胶,可在几天和离体细胞因子的释放情况,发现用嵌合抗内看到BSA-胶存在。短期贮存的特性是由原免疫的鼠比仅用二肽免疫的鼠表现更强的于胶与局部间质液体相互作用导致胶原位分免疫应答。在初次和二次免疫后,嵌合肽诱导解所致。因此含抗原的noisomes从有机胶中IgG2a和IgG2b的同型转变,还发现细胞因释放,抗原发挥作用。以血凝素(HA)抗原为子量与IgG同型转变呈正相关。这些资料表例,初次和二次应答产生的抗体效价(包括总—108—《国外医学》预防、诊
5、断、治疗用生物制品分册IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b)均有所提高,且就(rVVenv,rVVlucIL-12,rVVenvlucIL-12)。7体液免疫而言,W/O型胶比V/W/O型胶有发现用1×10PFU的rVVenvlucIL-12注射更强的佐剂作用,即使对低剂量抗原(0.1g鼠,检测到Th1型应答,抗gp160、IFN-分+4HA)也是有效的。泌型CD8T细胞数增加近2倍;用2×10[5]7铝胶(alhydrogel)、MF59和LT-PFU的rVVlucIL-12和1×10PFU的[6]K63也可作为肽疫苗佐剂增强疫苗的免疫rVVenv给鼠共注射
6、,可检测到最高特异性原性。特别是MF59和LT-K63作为亚单位的细胞免疫(CMI)应答。来自重组痘苗病毒疫苗HA的佐剂,经鼻腔免疫途径,不仅提高的IL-12的传递可使载体减毒且使机体对了IgG水平,而且还提高了抗HA的IgA水HIV-1Env的剂量依赖性免疫应答增强。[10]平。Zuckermann等研究表明,IL-12可增强猪对疱疹病毒灭活疫苗的细胞免疫应答。[11]DNA疫苗佐剂Buchanan等报道,IL-12可增强机体对肺炎球菌多糖疫苗的T细胞非依赖性抗体应[7]Sasaki等认为,DNA疫苗佐剂可通过答,以上研究结果均表明IL-12是增强疫苗几种机制来实现
7、其免疫调节性能:(1)淋巴样免疫原性的有力佐剂。细胞募集;(2)细胞因子诱导;(3)使DNA容IL-6[12]易进入机体细胞。Lee等发现IL-12或IL-6可增强流白细胞介素12(IL-12)感病毒核蛋白(NP)特异性细胞毒性T淋巴将DNA疫苗免疫方法与以基因方式传细胞(CTL)应答,尤其是IL-6基因与DNA递的免疫刺激分子结合起来可大大增强体内疫苗共免疫鼠可使鼠在受到致死性攻击时得抗原特异性免疫应答,尤其是IL-12分子,已到保护,而IL-4的介入使鼠更易受到致死性被证明在体内外均有增强细胞免疫的作用。攻击。所以IL-6能增强流感DNA疫苗的效
