冻干经验总结

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1、1、      文献资料查阅。包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道，等等。2、      参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。1）      如pH值在3~10之间，且允许波动2个以上的pH值，例如pH值为3~5，并且，原料的pH值能稳定地在限定的pH值范围内，可以不调节pH值；例如：曲克芦丁。2）      但如果允许波动的范围小于2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。3）      如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试

2、验及pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如：黄芩苷葡甲胺。3、      考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮妥拉唑（pH值为12）。4、      初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。5、      测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。6、      辅料的选择。包括不同的辅料及

3、不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。7、      除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。8、      考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定及相关物质的限度检查。9、      中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。中试注意事项：1）      投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；2）      4配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果结果不符合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于

4、含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；3）      灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移液枪标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。10、   个案分析一）、盐酸纳洛酮按如下工艺完成生产一批，、、、、、、、、、问题一：盐酸纳洛酮损失约70%可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失；          2）活性炭高度吸附。探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除

5、第一条原因；0。06%量的活性炭能吸附约70%的盐酸纳洛酮。解决方案：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主药（盐酸纳洛酮）问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空压塞时，整个冻干品皱缩。可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩；          2）pH缓冲剂影响成型          3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，得出结论：在不加入任何辅料的情况下，支持剂-甘露醇的用量在20mg/支以上，能保证具有较好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支

6、，不能较好成型或不能成型）探索：检测冻干品的水份含量为1。68%，符合冻干剂对水份含量的要求（不大于5%），初步认为，完全因为水份而引起皱缩的可能性较小；配得缓冲液一份（0。2M磷酸氢二钠：0。2M柠檬酸6：14），分别将其用去离子水稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为3。50、3。46、3。47、3。50、3。62，；初步认为，该缓冲液稀释50倍时，能保持较好的缓冲能力。4配得不同浓度的缓冲液，配液冻干，考察外观，各缓冲液的浓度如下：、、、、、1号不能成型，2至5号都能较好成型，继续留样考察，、、、、解决方案：调整缓冲剂的浓度，从稀释1

7、0倍到稀释50倍；二）、…二）曲克芦丁问题1：装量不准。注射用曲克芦丁确定的规格为400mg（标示量）/2ml，用移液枪移取配制的曲克芦丁溶液，2.10ml（105%）灌装，连续冻干几批，发现装量每次大约是标示量的90%，要想保证送检合格，是肯定不行得，问题出在哪？分析解决：用移液枪移取400mg/ml曲克芦丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器（或进样器）小心地将西林瓶中的溶液回吸，发现溶液量低于2.0ml！这可能是溶液浓度高，粘度大造成移取不准。调节移液枪，使移取量用1ml注射器回吸测量为2ml时为宜。大生产中采用同样的方法，连续生产

8、了几批，平均装量为101%左右，非常理想。问题2：热原检查不合格。连续几批小试（洁净工作台操作