细胞信号转导与肿瘤

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1、细胞信号转导、生长因子与肿瘤I.细胞癌变的机制正常细胞癌细胞肿瘤？基因学说1902年Boveri提出：癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞Genetheory基因学说1928年Bauer系统地提出:正常细胞基因突变引起癌变Genetheory致癌因素DNA结构改变（突变）细胞癌变依据癌细胞有染色体畸变和异常许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤DNA致癌变多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说Genetheory基因外学说Epigenetictheory致癌因素基因表达调控失常异常表型（癌变）认为基因调控失常致细胞癌变*表现型癌变基因外学说Ep

2、igenetictheory依据突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪启动子表观遗传学修饰/基因调控主要类型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)乙酰基化acetylation甲基化methylationTheputative3p21TSGBluisepigeneticallyregulatedinNPC.ExpressionofBluDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP.癌基因-抑癌基因学说HuebnerandTodaro(1

3、969)提出癌基因学说细胞癌基因抑癌基因激活失活细胞癌变协同统一学说理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活细胞癌变Toetal.,2004鼻咽癌发病的分子模型II.信号转导与肿瘤细胞信号转导的概念细胞信号转导的途径正常细胞主要信号转导途径G蛋白效应器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞质受体（TF）NORas途径P.TF生理效应激素等生长因子细胞因子甾激素细胞信号转导的概念细胞信号转导的途径细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份细胞外因子细胞膜受体联结蛋白G蛋白效应分子第二信使分子第二信使的下游分

4、子生长因子以刺激细胞生长为特征的多肽受体都具有酪氨酸激酶活性特异性:每一种生长因子都有与之对应的受体多义性:与受体结合后能激多种不同的转导通路家族性:交叉性细胞外因子细胞因子最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子,干扰素.受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子TNFRI,p55TNFRII,p75激素,神经递质其它分子细胞膜受体G蛋白偶联受体与G蛋白偶联,通过后者触发胞内信使系统配体与受体结合暴露结合位点结合G蛋白G蛋白与GTP形成Ga-GTP复合物胞内效应器酪氨酸激酶受体蛋白酪氨酸激酶联系的受体细胞因子受体粘附因子受体联结蛋白SH2domainSH3domainDeathd

5、omain含有特殊结构,使不同功能的蛋白质形成复合体特异性地结合酪氨酸识别和结合脯氨酸富集区PH区从Pleckstrin蛋白结构G蛋白功能,PIP2G蛋白效应酶腺苷酸环化酶结合GTP/GDP,水解GTP,偶联膜受体和胞内效应分子ATP环化为cAMP第二信使把胞外第一信使的信息转换为胞内第二信使的酶磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)效应酶第二信使分子环核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及钙调蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,转化生长抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+D

6、AGPKCGC靶细胞内信息分子第二信使的下游分子主要为蛋白激酶:如PKA,G-PK,PKC,TPK,MAPK,JAK功能:ProteinProtein-PNTPNDP效应底物分子构象改变,活化/抑制其它激酶,代谢酶,转录因子细胞内几条主要的信号转导通路环核苷酸类信号转导系统由受体,G蛋白,腺苷酸环化酶等组成G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP磷酸肌醇信号转导系统钙和钙调蛋白系统侧链带有Ca++结合部位活化的CaM可激活多种酶PIP2PLCIP3DAGCa++释放PKCPI-3-K信号转导途径Thediffere

7、ntisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily.ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivi