离子通道药物筛选策略-50-中国药科大学药物筛选

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1、五、离子通道药物筛选(Screeningstrategiesforionchanneltargets)I.IntroductionIonChannelPlayacentralroleinhumanphysiologyHelpregulatecellularionhomostasisAdjusttheelectricalactivityofnerveandmusclecells3)Controlthereleaseoftransmittersandhormones.Modulationofionchannelactivityrepresentsaneffective

2、therapeuticstrategyforawidevarietyofdisorders.II.IonchannelfunctionFormanarrowaqueousporespanningthemembranethatselectivelyallowsthepassageofoneorafewclassesofions,e.g.Na+,K+,Ca2+,orCl-.2.Theyaregatedpores,allowingcontrolled,ratherthancontinuous,ionflux.Gatingmechanisms:“ligand-bindin

3、g”(ligand-gated),“voltage-dependentmechanism(voltage-gated)III.Ionchannel-relateddiseaseLong-QTsyndromes(遗传性长QT综合症）(K+)DefectsincardiacK+channels(occurinonly1in15,000individualsandresultincardiacarrhythmia(心律失常)andsuddendeath).Deafness（耳聋)、Hyperinsulinemia(高胰岛素症)(K+)Cysticfibrosis(囊肿纤

4、维化)、Myopathies(肌肉病变)(Cl+)Hereditaryhypertension(遗传性高血压)(Na+)Periodicparalysis(周期性瘫痪)(Na+)Malignanthyperthermia(恶性高热)(Ca2+)【相关报道】美国两位科学家获2003年诺贝尔化学奖IV.EstablishedassaymethodsSimpleblockersoropeners,modulatorycompounds.Detectmodulationofanyoftheproperties:signalconductance,directionalit

5、y,ionselectively,gatingdependenceonthebindingofaligandormembranepotential,anddesensitization六、抗HIV药物筛选艾滋病由一种逆转录病毒引起的1）1983年著名的法国巴斯德研究所肿瘤病毒室主任蒙嗒尼尔(Montagnier)首先从一名患淋巴结病综合症的男性同性恋者的淋巴结中分离到一种艾滋病的淋巴结病相关病毒(LymphaenopathyAssociatedVirus)简称LAV。2）1984年美国国立肿瘤研究所的研究人员也报告从艾滋病病人血液标本中分离到多株逆转录病毒，命名为

6、嗜人TH淋巴细胞三型病毒(HumanT-LymphotrophicVirusⅢ)简称HTLV-Ⅲ。这两种病毒被认为是同一种逆转录病毒的变种，并肯定为引起艾滋病的病原体、把它称为LAV/LTLV-Ⅲ。1、HIV简介1986年7月25日，世界卫生组织(WHO)发布公报，国际病毒分类委员会会议决定，将艾滋病病毒改称为人类免疫缺陷病毒(HmuanImmunodeficiencyVirus)简称HIV。HIV呈袋状球形，直径约150毫微米，包膜由一薄层类脂质构成，具有抗原性。HIV有10%碱基序列不同。是单链RNA病毒，外有核壳蛋白，此外还有一种特殊的逆转录酶，能以单链RN

7、A作为模块，转录为双链DNA，该双链DNA可与宿主细胞的DNA结合然后逆转录为病毒的单链DNA，因此感染艾滋病病毒后，病毒的核酸永远与宿主细胞结合在一起，使得感染不能消失，机体无法清除病毒。NC：核壳蛋白HIVpictureHIV由皮肤破口或粘膜进入人体血液，主要攻击和破坏的靶细胞T4淋巴细胞(T4淋巴细胞在细胞免疫系统中起着中心调节作用，它能促进B细胞产生抗体)，使得T4细胞失去原有的正常免疫功能。当激活免疫反应的T4细胞几乎全部被HIV消除，T4细胞抑制细胞在数量上巨增，相反病人体内T4细胞在数量上骤减，从而导致病人的免疫功能全部衰竭，为条件性感染创造了极为有

8、利的条件。