蛋白质-配体柔性对接综述

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1、生物物理学报2014年8月第3O卷第5期：325．335ACTABIOPHYSICASINICAVo1．30No．5Aug．2014：325-335www．cjb．org．cn蛋白质一配体柔性对接综述王宏瑞，陈FEl，吕强1,21．苏』、I'1大学计算机科学与技术学院，江苏苏州215006；2．江苏省计算机信息处理技术重点实验室，江苏苏州215006收稿日期：201403．27；接受日期：2014—06—20基金项目：国家自然科学基金项目(61170125)通讯作者：吕强，电话：(0512)65243171

2、，E—mail：qiang@suda．edu．cn摘要：蛋白质与配体的相互作用在药物发现与筛选、功能食品开发等方面，都具有重要的科学意义。研究蛋白质．配体对接的目的在于通过已知配体和目标蛋白质的三维结构，运用计算手段来预测和评估蛋白质一配体复合物的三维构象，从而更好地理解蛋白质．配体之间的相互作用。随着已解析蛋白质单体结构的数量和计算能力的不断增加，蛋白质．配体对接也越来越现实并可靠。作者对蛋白质．配体柔性对接过程中所涉及的蛋白质的柔性、配体的准备、构象空间的采样方法、打分函数及其后期处理等方面进行了综述。

3、关键词：蛋白质．配体柔性对接；蛋白质的柔性；配体的准备；采样算法；打分函数中图分类号：Q一1DoI：】0-3724／SP．J．1260．2014．40035引言理解蛋白质(protein)与配体(1igand)的相互作用是生物制药和功能食品工业的关键【1-3]。由于蛋白质的结构决定功能，所以，准确确定蛋白质及其复合物的结构意义重大。长久以来，蛋白质与配体复合物实验结构的获取多来自于X—ray晶图或NMR核磁共振技术，这个过程必须在专业人员的严格控制下，消耗大量的时间和经费才能完成，因此，这些技术并不适用于一

4、个受体与数以千计的配体之间进行对接的实验。为了克服这种局限性，本文着重从计算模拟(基于结构)的角度出发来阐述受体(receptor)与配体进行柔性对接、并最终生成高精度三维复合物过程中所涉及到的主要操作。这些操作已成为药物研发过程中必不可少的有效环节，并在研究包括HIV．1蛋白酶、influenza、G蛋白偶联受体(Gproteincoupledreceptor)、激酶等多种大分子的催化、激活和抑制方面具有不可替代的辅助作用[。蛋白质．配体对接问题通常可描述为：已知小分子配体和目标蛋白的单体三维结构，通过放

5、置配体到蛋白质的结合位点来预测和评估蛋白质与配体复合物的三维构象。按照对接过程中是否考虑配体和受体的柔性，又可进一步把蛋白质．配体对接问题分为刚性对接(rigiddocking)和柔性对接(flexibledocking)。顾名思义，刚性对接是指蛋白质和小分子作325王宏瑞等：蛋白质一配体柔性对接综述质构象发生变化的最大驱动力在于，蛋白质作为受体在和配体的对接过程中，其结合位点的溶剂可接近表面积(solventaccessiblesurfacearea)产生了一定的改变，造成受体蛋白发生不同程度的构象变化。

6、表现为相同的蛋白质在与不同的配体进行交互时，呈现出不同柔性自由度的形变【。根据蛋白质一配体柔性对接过程中蛋白质所表现出的柔性形变程度的不同，可以使用不同的蛋白质柔性处理方法分别对待[11】，其中，通过计算模型表现蛋白质柔性的方法可简单归纳为软对接(softdocking)、侧链柔性(side．chainflexibility)、受体集合对接(dockingusinganensembleofreceptorstructures)及混合模型(hybridmethods)等㈣。软对接软对接【”]是一种适当考虑蛋白

7、质柔性的最简单方法，最早由Jiang和Kim于1991年提出。该方法把大分子表面或其容积当作一个‘方体表述fcuberepresentation)”O在立方体中，配体和受体通过形状互补相互弱化分子间的范德华力，并在一定程度上允许重叠(碰撞)。软对接表现蛋白质柔性的优点在于这种方法实施起来比较容易，且计算效率较高，通常适用于药物筛选[14]。但其缺点也较为明显，主要表现为只适用于蛋白质作为受体仅仅发生较小构象改变的情况，而“软化”区域过大时往往产生错误的结果旧，但软对接作为一种目标受体柔性的表示方法，一直被包

8、括GoldI7]和GlideI9】等在内的软件广泛使用。侧链柔性表现蛋白质柔性的另一种方法是在蛋白质一配体对接过程中保持蛋白质骨架为刚性，允许蛋白质侧链在结合位点附近进行一定程度的旋转，这种方法最早由Leach120]提出。通过离散的预生成的侧链旋转异构体库(rotamerlibraries)不断替换侧链，再对蛋白质．配体对接过程中的配体和蛋白质侧链进行打分，最后，通过保留自由能最小复合物的方法来对蛋白质侧链进行