胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药

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1、第6章胆碱受体激动药AcetylcholineReceptorAgonist学时：1要求：了解乙酰胆碱的M、N样作用;掌握毛果芸香碱的作用、作用机制、临床应用和不良反应。1、M、N受体激动药乙酰胆碱(acetylcho1ine，ACh)为胆碱能神经递质，直接激动M、N受体，呈现M样和N样作用。M样作用:缩瞳、瞳孔括约肌及睫状肌收缩；胃肠道、泌尿道、支气管等平滑肌兴奋；腺体分泌；部分血管扩张、心肌收缩力减弱、心率减慢、血压下降。N样作用：激动N1—效应复杂。激动N2—骨骼肌收缩。中枢作用：兴奋、增强记忆。过量：先兴奋、后抑制

2、。因性质不稳定极易被AChE水解，作用时间短，无临床价值。2、M受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品)从毛果芸香属植物中提取的生物碱，现已人工合成。为叔胺类化合物，其水溶液稳定。[药理作用]直接兴奋M受体，产生M样作用。对眼和腺体作用较强。(1)．眼有缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用(图6-2)。1)缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体，使瞳孔缩小。2)降低眼内压：毛果芸香碱缩瞳→虹膜向中心拉紧→虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，有利于房水通过巩膜静脉窦进入血液循环→眼内压下降。此外，睫状肌收缩→巩膜静脉窦扩大，亦有利

3、于房水循环。3)调节痉挛：兴奋睫状肌上的M受体→睫状肌向中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加→视近物清楚，看远物模糊。(2）腺体可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。(3）平滑肌消化道平滑肌张力↑、收缩力↑，大剂量痉挛。[临床应用](1).青光眼对闭角型青光眼疗效较好，对早期开角型青光眼也有效。常用1%-2％溶液滴眼，注意压迫内眦，防止药液通过鼻泪管吸收产生副作用。(2).虹膜炎与扩瞳药（阿托品）交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。[不良反应]过量会引起M样症状，可用阿托品对抗。第7章抗胆碱酯酶药Anticholinest

4、eraseDrugs学时：1要求：掌握新斯的明的作用、作用机制、临床应用和不良反应。熟悉有机磷中毒的解救原则及解磷定的作用、作用机制及不良反应。一、胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)可分为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)主要存在于胆碱能神经末梢突触后膜上；假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)主要存在于血液中。AChE分子表面的活性中心有两个能与ACh结合的部位：带负电荷的阴离子部位(anionicsite)酯解部位(esteraticsite)。AChE水

5、解ACh步骤（图）：①带正电荷的季铵阳离子，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时羰基碳与AChE酯解部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成Ach-AChE复合物；②ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙酰化AChE，并释放出胆碱(choline)；③乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游离，酶的活性恢复，可再催化下一个ACh分子的水解。123二、抗胆碱酯酶药又称胆碱酯酶抑制药，能和AChE较牢固地结合，使酶失活，导致ACh在体内蓄积，表现出M样及N样作用。分为两

6、类：易逆性抗AChE药：如新斯的明等；难逆性抗AChE药：如有机磷酸酯类。易逆性抗AChE药新斯的明(neostigmine)人工合成的季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则，不易透过血—脑屏障。滴眼时不易透过角膜进入前房，故对眼作用弱。[作用、机制与应用]该药抑制胆碱酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄积（图8-1），激动M、N受体，呈现M样和N样作用。对骨骼肌、胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用弱。(1)．兴奋骨骼肌新斯的明除抑制胆碱酯酶外，还能直接激动骨骼肌上的N2受体，并促进运动神经末梢释放

7、ACh，故作用强大。用于治疗重症肌无力。一般口服给药，重者可皮下注射或肌注。复合物水解(2).兴奋平滑肌对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强。常用于治疗术后腹气胀、尿潴留，促进排便和排尿。(3).抑制心脏可减慢心率.用于阵发性室上性心动过速。(4).用于非去极化肌松药中毒解救。[不良反应]过量可产生“胆碱能危象”：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤等，重者可致肌无力加重。可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。[禁忌证]机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘毒扁豆碱(physostigmine，依色林eserine)从毒扁豆种子中提取的生物

8、碱，也可人工合成。其水溶液不稳定，易氧化失效，应避光保存。作为可逆性抑制胆碱酯酶，产生M样及N样作用。但选择性差，故极少全身给药。滴眼易透过角膜进入前房，常用其滴眼，能缩瞳、降低眼内压、引起调节痉挛.主要用于治疗青光眼。相似药物：吡斯的明(pyridostigmine)等。作用与新斯的明相似，但维持时间