肝脏异常者如何合理用药

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1、肝脏异常者如何合理用药上海第二军医大学长征医院缪晓辉2007.7内容一、肝脏药物代谢的过程二、肝损害病因及对肝脏的影响三、药物性肝损害的机制四、肝病患者如何合理用药一、肝脏药物代谢的过程肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”？I相反应药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团：-OH、-SH、-NH2、-COOH代谢产物通常无活性可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基

2、酸药物的代谢转化CYP450超家族的命名：家族、亚家族、同功酶家族——例：CYP1亚家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2CYP450广泛存在于动物、植物、真菌和细菌人体内肝细胞中CYP450含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言，药物是一种底物，

3、催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素1相药酶—细胞色素P450(CYP450)CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物影响P450活性的因素：食物、营养和环境年龄、性别、内分泌肝病，其他疾病遗传因素C

4、YP450具有遗传多态性1相药酶—细胞色素P450(CYP450)2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组：高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相药酶—结合反应酶二、肝损害病因及对肝脏的影响常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害酒精性肝损害自身免疫性

5、肝损害脂肪性肝炎先天性肝损害其他：胆道感染、全身感染、心功能不全、不明原因肝损害）肝损害后对肝脏的影响能量代谢的影响凝血功能的影响免疫功能的影响药物代谢的影响肝损害对药物代谢的影响在各种肝病1相酶的表达量和活性下降绝对量不同肝病或病情严重程度对2相酶的影响不一我们的研究发现：HBV感染者CYP3A4mRNA表达水平CYP3A4活性表达量减少CYP3A4对睾酮的代谢活性下降误区：2相酶含量减少，需要补充“结合物质”nCYP3A4蛋白表达量正常组115.67±1.52HBV感染组103.04±1.63

6、P值0.003HBV感染对人肝细胞色素P4503A4酶蛋白表达的影响肝脏细胞色素P450-3A4药物可的松阿霉素雌二醇吗叮晽长春新碱阿普唑伦芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡马西平克拉红霉素环孢霉素环磷酰胺…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加HBV感染对人肝CYP4503A4酶活性影响的临床意义抑制三、药物性肝损害的机制药物性肝损害的定义药物性肝病（druginucedliverdisease），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，

7、在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有600多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2％，占暴发性肝功能衰竭中的10％～20％。直接毒性作用不再使用了的“毒药”，如：锑剂还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市“间接”毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相

8、酶先天或后天缺乏2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强特点：1.不可