X1 金毅-转基因动物致癌试验的综述 金毅

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1、转基因动物在致癌试验中的应用金毅,PhD,DABT苏州药明康德新药开发股份有限公司第四届药物毒理学年会2014年10月29日中国昆明演讲纲要药物安全评价中致癌试验的法规和要求转基因动物在致癌试验中的应用和优势用于致癌试验的转基因动物介绍致癌试验的法规的修改和展望ConfidentialInformation2致癌试验的目的和法规致癌试验的意义和目的非临床安全性评价的一个重要部分评估新药在临床上长期服用是会导致癌症有关致癌试验的法规早在1995年颁发,于1997年修定S1ANeedforcarcinogenicitystudiesforpharmaceut

2、icalsS1BTestingforcarcinogenicityofpharmaceuticalsS1C(R2)DoseselectionforcarcinogenicitystudiesofpharmaceuticalsM3TimingduringclinicaldevelopmentConfidentialInformation3致癌试验的法规要求(1)何类新药需要做致癌试验新药在临床上连续使用超过六个月（诸如治疗高血压和糖尿病的药物）新药的一次使用少于六个月，但会重复使用（诸如临床上治疗感染，过敏，忧郁的药物）某些新药由于其药理机制含致癌性何时需要

3、做致癌试验一般在申报新药上市前通常临床2-3期试验不需要致癌试验，但特殊情况下会要求提前做，如新药的致癌性很大。也有在新药批准上市后做致癌试验，诸如抗肿瘤药。ConfidentialInformation4致癌试验的法规要求(2)需做两种动物的致癌试验，通常是用大鼠和小鼠每个试验需要至少一个对照组和三个试验组每组需雌雄动物各50至70个给药周期连续两年全部组织脏器的收集，处理和病理诊断药代分析ConfidentialInformation5两年致癌试验的局限性两年致癌试验已被广泛应用于新药致癌性的安全评估两年致癌试验的局限性过长的试验周期：2-3年

4、的时间过多的试验动物：500-600昂贵的试验费用：>$1millions较多的动物死亡率和自发性肿瘤预测的局限性较高的假阳性属于鼠类专有的肿瘤没有剂量效应高剂量的毒性ConfidentialInformation6Carcinogenicitydatafromapproveddrugs(US)Aldenetal,VetPath2011EHCC:EnhancedHumanCancerConcernConfidentialInformation7转基因动物在致癌试验中的应用历史常见的用于致癌试验的转基因动物：P53+/-小鼠rasH2小鼠TG·AC小

5、鼠有关转基因动物的法规1997年修订版的ICHS1B就已论及可利用转基因动物进行致癌试验，可取代两年的小鼠致癌试验1997-2003/2004期间转基因动物的应用相对缓慢缺乏相应的历史资料缺乏足够数量的试验以证明其可行性和预测性申报到FDA较多的是p53+/-和TG.AC小鼠2005年以后转基因动物的应用开始增加FDA推荐rasH2小鼠模型p53andTg.AC小鼠呈减小的趋势，而rasH2小鼠呈增加的趋势至2013年，P53小鼠支持了17个新药注册，而rasH2小鼠支持了21个新药注册ConfidentialInformation8申报给FDA致癌试

6、验方案的统计年度P53Tg.ACrasH2其他总数非传统致癌试验的比例20025410101620039113326442004736117282005101301423200651611318200751911623p53andTg.AC小鼠呈减小的2008311201622趋势20090150610rasH2小鼠呈增加的趋势2010201201433非传统致癌试验的比例呈增2011011711944加的趋势201200931224反映了FDA的观点2013002302352ConfidentialInformationDataprovidedbyDr.Davi

7、dJacobson-KramfromtheFDA9转基因动物致癌试验的问卷调查2014年初对国际大型药企的致癌试验的问卷调查总共14家国际大型药企被问卷，11家反馈了信息,包括Abbvie,Allergan,AZ,BMS,GSK,Lilly,Merck,Pfizer,Roche,Sanofi,9/11家公司回答已经在使用转基因动物致癌试验6/11家公司表示转基因动物的致癌试验是目前的首选5/11家公司表示传统的两年鼠类致癌试验是目前的首选2/5家做过转基因动物致癌试验但比例小于10%1/5家表示极少使用转基因动物