抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生课件）

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1、第五章抗菌药物作用机制和细菌耐药性第1节抗菌药物作用机制目前应用于临床的抗生素和抗菌药物有上百种，其中青霉素类50余种，头孢菌素类70余种，四环素类12种，氨基糖苷8种，大环内酯类9种。抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜-内酰胺类万古霉素磷霉素环丝氨酸多粘菌素B多粘菌素A制霉菌素吡咯类杆菌肽抗生素的作用机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌DNA的复制四环素氯霉素大环内酯类林可霉素类氨基糖苷类夫西地酸利福霉素类灰黄霉素喹诺酮类新生霉素香豆霉素<一>抗菌药物干扰细菌细胞壁的合成细菌细胞壁革兰氏阴性革兰氏

2、阳性1.细菌细胞壁的结构2.细菌细胞壁粘肽(肽聚糖)的合成及抗菌药物的作用部位<二>抗菌药物损伤细菌细胞膜细菌的细胞膜为一层半透膜，具有选择性的屏障作用。1.细菌细胞膜的结构2.细胞膜的生理功能①选择性地控制细胞内、外的营养物质和代谢产物的运送②是维持细胞内正常渗透压的屏障③合成细胞壁和糖被的各种组分（肽聚糖、磷壁酸、LPS、荚膜多糖等）的重要基地④膜上含有氧化磷酸化或光合磷酸化等能量代谢的酶系，是细胞的产能场所⑤是鞭毛基体的着生部位和鞭毛旋转的供能部位3抗菌药物的作用机制①多粘菌素类抗生素的分子有二极性，一极

3、为亲水性，与细胞膜蛋白质结合；另一极为亲脂性，与细胞膜内磷脂相结合，使细胞膜破裂导致细菌死亡。②两性霉素B、制霉菌素等多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，破坏细胞膜的生理功能。<三>抗菌药物影响细菌蛋白质的合成细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、RNA的组成不同。人核糖体80S40S60S细菌核糖体70S30S50S沉降系数沉降系数氯霉素红霉素林可霉素夫西地酸氨基糖苷四环素类1.细菌蛋白质的合成细菌蛋白质合成分三个阶段起始阶段(氨基糖苷类、四环素类、氯

4、霉素类)延长阶段(氨基糖苷类、氯霉素类、红霉素类、林可霉素类)终止阶段（氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类）<四>抗菌药物抑制细菌核酸的合成1.细菌核酸的种类细菌核酸包括DNA、RNA(mRNA、rRNA、tRNA)2.抗菌药物的作用机制利福平可与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位聚合，从而抑制mRNA的转录。氯霉素、环丙沙星、喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(或拓扑异构酶II)，旋转酶可分为A、B两个亚单位。喹诺酮主要作用于A亚单位，从而抑制细菌的DNA复制<五>抗菌药物抑制

5、免疫系统的功能抑制效应细胞的产生，如-内酰胺类、氯霉素、磺胺药，可引起中性粒细胞减少或缺乏症。产生不良的反应如-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺药，可触发免疫应答而引发过敏或自身免疫疾病。改变细菌毒力，间接影响免疫功能，如-内酰胺类、多粘菌素、万古霉素、克林霉素等，在亚抑菌浓度时抗菌药物可能使细菌结构发生改变，细菌结构改变导致与吞噬细胞相互的作用改变。抑制机体产生抗体，如氯霉素和利福平等。第2节细菌对抗菌药物的耐药性细菌耐药性的种类1.天然突变产生的耐药性即染色体遗传基因介导的耐药性2.获得耐药性或质粒介导的耐

6、药性细菌耐药性的变异1.微观的变化指某一核苷酸碱基对中发生的点突变导致抗菌药物作用的靶位的改变，因而产生耐药性。2.宏观的变化导致细菌DNA的一大片全部重排，包括倒位、复制、插入、中间缺失，或细菌染色体DNA的大段序列从原有部位转座至另一部位，此种转座系通过一种特殊的遗传物质，即转座子或插入序列来完成。3.由质粒或噬菌体或其他遗传片段所携带的外来DNA片段导致细菌产生耐药性<一>突变耐药性突变耐药性即染色体介导的耐药性诱发因素：物理因素(X射线、紫外线)化学因素(氮芥、环氧类化合物)突变细菌：革兰氏阴性菌产生的

7、头孢菌素酶、肺炎杆菌产生的青霉素酶突变耐药性的发生频率相对比较低<二>质粒介导的耐药性耐药性质粒广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌中，几乎所有的致病菌均可具有耐药质粒。耐药质粒的分类：接合型质粒非接合型质粒接合型质粒的耐药因子包括两个部分1.耐药决定因子，具有一个至数个耐药基因，通过破坏抗生素改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性，或阻断抗生素到达作用靶位，使细菌对抗生素产生耐药性2.耐药转移因子，负责耐药因子转移时所需物质制备和合成，最主要为性菌毛。非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决定因子而无耐药转移因子非接合型耐药质粒在

8、细菌中的转移方式1.转化耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。此种方式基本限于革兰氏阳性菌2.转导耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，转导是金黄色葡萄球菌中耐药性转移的唯一方式。4.易位或转座即耐药性可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体等。此种耐药性基因转座的方式，并可在不同属和种的细菌中进行，