丰梅君-注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析

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1、注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析主讲人：丰梅君日期：前言风险分析及总体研究思路具体技术要求及案例分析小结前言申报情况：申报量大变更原因多根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更生产设备更新或生产技术革新带来的变更...审评情况：相关研究工作不完善，审评通过率较低风险分析及总体研究思路风险分析：制剂的特点变更的具体情况变更对药品的影响程度申请人相关的生产经验和质控经验风险分析及总体研究思路一、风险分析：1、制剂特点直接入血或者与人体组织接触临床使用较多，引起的不良反应也较高对辅料、无菌保证水平、杂质

2、控制水平等要求严格风险分析及总体研究思路一、风险分析：2、变更的具体情况处方变更：辅料来源、型号或者级别变更辅料用量变更辅料种类变更工艺变更：生产过程控制变更生产设备变更灭菌工艺以外的生产工艺变更灭菌工艺变更风险分析及总体研究思路一、风险分析：3、变更对药品的影响程度注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更注射剂的工艺变更：Ⅲ类变更Ⅱ类变更Ⅰ类变更风险分析及总体研究思路一、风险分析：4、申请人相关的生产经验和质控经验是否有相关辅料的使用经验是否有终端灭菌工艺的生产经验是否有无菌生产工艺的生产经验......风险分析及总体研究思路二、总体研究思路：

3、申请人是变更及变更研究的主体熟知产品及处方工艺变更的原因进行处方工艺变更的风险分析设计研究方案，开展一系列研究工作对研究结果进行评估风险分析及总体研究思路二、总体研究思路：用研究和验证的结果证明：--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和稳定性、安全性和有效性不产生负面影响--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要求风险分析及总体研究思路已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）国家局颁布的其他技术指导原则化学药品注射剂基本技术要求（试行）（国家局[2008]7号文）EMA关于变更的指导原则电

4、子刊物......三、具体技术要求及案例分析处方变更灭菌工艺以外的生产工艺变更灭菌工艺变更关联变更处方研究工艺研究灭菌工艺研究质量研究稳定性研究局部安全性研究临床研究具体技术要求及案例分析（一）处方变更：注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显著的影响，需要进行全面的研究。1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据.2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后的处方工艺。3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），变更后样品质量不低于原研产品。4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、内包材。5、进

5、行必要的局部安全性试验和临床试验。具体技术要求及案例分析1、处方筛选研究：原研厂处方信息原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药辅料：在处方中的作用、安全性、相容性关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。具体技术要求及案例分析2、辅料：在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少应尽可能采用常用的注射用辅料应采用符合注射要求的辅料关注主辅料相容性重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中其他辅料使用的合理性具体技术要求及案例分析3、关键质控指标--有关物质检查的研究：采用经过充分验证

6、的检测方法，关注杂质谱分析和已知杂质的控制。常见问题：简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法进行变更前后的检测未进行必要的杂质谱分析未进行必要的方法学验证未进行已知杂质的研究和控制未关注单个未知杂质的控制是否符合要求未与原研制剂进行比较研究具体技术要求及案例分析案例一：XXX注射液变更内容：调整处方中pH调节剂原处方新处方作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺77.00mgpH调节剂，增溶剂氨丁三醇95.00mgpH调节剂，增溶剂注射用水加至12.0ml12.0ml变更原因：临床使用时血管刺激性较大；乙二胺易燃易爆，腐蚀性

7、强，不利于日常生产和劳动保护具体技术要求及案例分析研究工作：（1）文献调研：同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息（2）处方分析：结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。（3）处方研究：对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况；评估新增辅料安全性。具体技术要求及案例分析（4）工艺研究：重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参数。（5）灭菌工艺的确认：采用终端灭菌工艺（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究

8、：重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。（7）变更后样品的局部安全性研究：对变更前后样品进行比较研究。具体技术要求及案例分析案例二：