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1、卵巢早衰病因研究进展作者：牛娟单位：淮北矿业集团总医院妇产科上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科(龙雯晴)【关键词】卵巢早衰;病因卵巢早衰(prematureovarianfailurePOF)是指女性40岁以前闭经，不孕，雌激素缺乏以及促性腺激素水平升高为特征的一种疾病[1]，系由多病因所致的卵巢功能衰竭，一般人群的发病率为1%～3%，闭经者中占2%～10%[2]，为妇科内分泌领域常见病，近年发病率呈上升趋势，POF患者面临不孕，更年期一系列症状，危害女性身心健康，至今病因发病机制多数不明。对POF病因的探究已成为生殖领域关注热点，以下对P
2、OF病因研究进展进行综述。 1遗传学因素 约10%的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经[3]。与POF相关的遗传学异常，包括涉及X染色体的畸变、X染色体及常染色体的基因突变。 1.1X染色体数目畸变最常见为Tunrer综合征伴随POF。正常女性的染色体核型为46XX，而55%的Turner综合征的核型为45,X。在剩下的45%中，核型可为嵌合体45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX等[4]。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为2条X染色体
3、上都存在与卵子发生相关的等位基因，X染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。最近，Rao等发现嵌合体45,X/46,X,del(X)(pl1.1-p22.3)可引起POF[5]。 X染色体长臂(Xq)和短臂(Xp)上分别存在与卵巢功能相关的关键区域:Xql3-q22,Xq22-q26,Xp11.2-p22.1[6]，这是完成卵巢正常功能必须完整区域，这些区域染色体的部分缺失可引起POF。此外，上述关键区域以外的一些X染色体数目畸变也可引起POF。 1.2X染色体基因突变Xq上存在2个与POF关系最密
4、切的基因位点，分别是位于Xq26-Xq28的POF-1和位于Xq13.3-21.1的POF-2。 1.2.1POF-1上与POF相关的基因位于Xq27.3上的脆性X智力发育迟缓基因(FMRI)，该基因的1号外显子上存在重复的CGG三核苷酸序列，正常人的重复数目在6～50之间，如超过200，启动子区域将甲基化，基因无法表达，引起脆性X综合征(FRAXA综合征)[7]。如重复数目在50～200之间，则为FMR1基因的前突变[8]。FMR1基因的前突变与POF有明确的关系[9],最近有研究表明FMR1基因在POF发生中所起作用远远大于先前研究得出
5、的结论[10]。 1.2.2POF-2上与POF相关的基因在POF-2上发现至少8个基因与POF相关，其中最重要的是位于Xq22上的与透明果蝇同源的透明果蝇2基因(DIAPH2)，该基因编码细胞支架形成过程中的一种蛋白质。X染色体与12号染色体之间的平衡易位引起该基因断裂，导致卵子生成障碍，引起POF[4]。 1.2.3X染色体上其他相关的基因位于Xg21上的果蝇同源基因dachshund(DACH2)[11]，位于Xq22上的血管紧张素12型受体基因(AGTR2)、亮氨酸丰富初级反应基因(LRPRI)，生长分化因子-9基因(GDF-9)
6、和锌指蛋白基因(ZFX)都可能与POF相关。GDF-9的同源基因生长分化因子9B基因(GDF-9B)缺失后，卵巢内原始卵泡的形成和起始生长仍正常，但发育至初级卵泡阶段后进一步的发育中止，导致POF。 1.3常染色体基因突变常染色体某些基因的突变也会造成POF。基因组学研究表明他们主要位于5,14和18染色体[12]。抑制素基因(INHa)位于2q33-qter，其769G-A可能导致POF，但具体机制不清。POF患者体内抑制素A、B的水平较低[13]。 2免疫学病因 近年的研究认为免疫系统异常与POF有关。部分POF为自身免疫性疾病，患
7、者体内存在多种自身免疫性抗体[14]。有文献报告生育后期POF妇女中存在1种以上自身免疫抗体者占近50%[14，15]。卵巢组织学观察发现,存在自身免疫抗体者卵巢明显缩小,卵泡数量减少。Ishizuka等报道32例染色体核型正常的POF患者(≥30岁)的ANA阳性率为77%(10/13)[16]。 POF并不是孤立存在的，临床发现有5%～30%的POF患者合并其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为慢性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜等。在约40%的POF患者血
8、中可检测出抗甲状腺微粒体抗体和抗甲状腺球蛋白抗体，抗核抗体的阳性率为3%～14%，抗心磷脂抗体阳性率为10%～20%，其他特异性抗体阳性检出率为50%～60%。而其
