肝硬化患者肝组织中IGFBPrP1与TGFβ1Smad信号通路的相关性研究

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1、山西医科大学七年制临床医学硕士专业学位论文肝硬化患者肝组织中IGFBPrPl与TGF．pl／Smad信号通路的相关性研究摘要研究背景：肝硬化是一种常见的由不同病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病，而肝纤维化是肝硬化发生的前奏和必经中间环节。现如今对肝纤维化肝硬化机制的研究己发展到分子生物学水平，但仍未完全阐明。转化生长因子一p1(TGF．91)是目前公认最强的促纤维化细胞因子之一【4】，Smad3是介导TGF一91诱导肝纤维化作用的关键信号转导分子。胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)的功能是国际上研究的热点。Boers等【旧】运用基因表达序列分析方法

2、(SAGE)来探测人类和小鼠HSC转化为肌成纤维细胞的过程中整个基因组转录的改变，结果显示胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1(IGFBPrPl)mRNA在转化中期的肝星状细胞(HSC)中表达最高。导师刘立新等‘8，16’211发现IGFBPrPl在TGF一61诱导的活化HSC中表达明显增强，且抗IGFBPrPl抗体可以拮抗TGF．91诱导HSC过表达的CollagenI；肝纤维化肝硬化患者肝组织中IGFBPrPl的表达较正常对照组明显增强，且随着病变程度的加重，其表达逐渐增强；IGFBPrPl可激活HSC，且在一定剂量范围内随着IGFBPrPl剂量的增加

3、HSC活化的程度逐渐增强。为探讨IGFBPrPl在肝硬化形成过程中可能的作用及与TGF．131／Smad3信号通路的关系，设计了本课题。目的：探讨IGFBPrPl在肝硬化患者肝组织中的表达及与TGF一131／Smad3信号通路的关系。方法：31例肝组织蜡块来自于2002年1月一2007年12月山西医科大学第一临床医学院病理科。其中肝硬化组16例，诊断符合“病毒性肝炎防治方案"i22]；对照组15例，为手术切除肝血管瘤外正常肝组织(甲．戊型病毒性肝炎阴性)。蜡块行5岬厚连续切片。按常规方法进行HE及Masson染色，免疫组织化学染色观察肝组织中IGFBPr

4、Pl、TGF一91及Smad3的表达，通过[PP软件对图像进行半定量分析。同时收集肝硬化组16例患者的血清HA化验结果。用SPSSl3．0统计软件进行数据统计，并对结果进行相关性分析。结果：1．HE染色结果显示：对照组肝细胞形态正常、排列整齐，肝小叶结构完整；肝硬化组小叶结构被破坏，形成假小叶，假小叶内肝细胞排列紊乱，可见细胞肿胀变性，汇管区有大量炎性浸润和纤维组织增生，纤维间隔宽窄不等，并可见增生的小胆管。2．Masson染色结果显示：对照组仅在中央静脉等血管壁有少量胶原沉积；肝硬化组在汇管区纤维组织大量沉积，纤维间隔向肝小叶结构内延伸，并包绕形成假小

5、叶。肝硬化组较对照组胶原纤维的形成明显增多，胶原纤维面密度值明显升高(6．347+1．353Ⅷ1．120-J：0．212，P<0．01)3．免疫组织化学染色结果显示：TGF．B1在正常对照组肝组织中少量表达于部分肝细胞胞II山西医科大学七年制临床医学硕士专业学位论文浆及肝窦中，呈棕黄色着色；在肝硬化组肝组织中TGF．B1表达明显增强，阳性细胞数增多，在纤维间隔、汇管区内的炎细胞、成纤维细胞、Kupffer细胞胞浆及肝窦内的星状细胞和窦内皮细胞中呈棕黄色及棕褐色沉着。Smad3在正常对照组肝组织肝细胞胞浆表达较为广泛，呈浅黄色沉积，肝窦及纤维间隔内未见明显

6、表达；在肝硬化组，肝细胞胞浆着色增强，同时可见汇管区、纤维间隔及肝窦内星状细胞胞浆有明显表达。IGFBPrPl在正常肝组织见极少数肝细胞有阳性染色；在肝硬化组，肝窦内及纤维间隔内的肝星状细胞，成纤维细胞，Kupffer细胞，以及纤维间隔周围的少数肝细胞，有明显的阳性染色。4．免疫组织化学染色图像分析结果显示：TGF．91、Smad3及IGFBPrPl在肝硬化患者肝组织中的表达较正常对照组均显著增加(TGF．[31：3900．04+742．05坩522．56+124．77，P<0．01；Smad3：32083．22+8270．7坩5401．23+1470．

7、07，P<0。01；IGFBPrPl：37102．824-7449．23谘6597．85+2041．46，P<0．01)。5．肝组织IGFBPrPl的表达与肝组织胶原纤维的表达呈正相关(厂值为0．880，P<0．01)；肝组织IGFBPrPl的表达分别与肝组织TGF．81的表达呈正相关(厂值为0．886，P<0．01)；肝组织IGFBPrPl的表达分别与肝组织Smad3的表达呈正相关(厂值为0．900，P<0．01)；6．肝硬化组16例患者血清HA均明显高于正常值(586．844-503．95)，肝硬化患者肝组织IGFBPrPl的表达与血清HA的表达呈正

8、相关(，．值为0．524，P<0．05)。结论：1肝硬化患者肝组织IGFBPrP