激素作用的分子机理

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1、激素作用分子机理的最新进展概念的延伸和扩展经典激素：特定组织(腺体)－化学活性物质－血循环－靶器官或组织－生物学作用付激素：局部作用，分布极其广泛内分泌－旁分泌－自分泌激素新定义：化学的、非营养性的，微量(umol)细胞间信使物质激素的新定义非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用亲水性和嫌水性激素的比较特点嫌水性(Hgdrophobic)亲水性(Hgdrophilic)举例类固醇和甲状腺激素肽类或儿茶酚胺合成后贮存通常不常，除小肽半寿期长(hsordays)短(min)受体细胞质或核质膜作

2、用机制直接间接(第二信使)膜受体按结构分类及其相应配体单跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离子通道七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体单跨膜片段受体的信号转导分类：酪氨酸激酶型受体酪氨酸激酶偶联受体丝/苏氨酸激酶型受体鸟苷酸环化酶型受体不同类受体其信号转导机制亦各异具酪氨酸激酶活性的：最简单，单一穿膜螺旋结构激素结合位点氨基端-细胞外区糖基化位点含酪氨酸激酶活性羧基端-细胞内区磷酸化位点IIIIIIIVVVIVIIVIIIIX九类酪氨酸激酶型受体结构EGFR2/neu/c-erbB-2R

3、ER3/c-erbB-3InsulinRInsulinrelatedRIGF-1RPDGFαRPDGFβRMCSF-1Rc-kitCys富集区酪氨酸激酶区激酶间隔区FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4Flt1/VEGFRFlk/KDRMet/HGFRTrkATrkBTrkCEphElkEckEekErkCek4/Mek4/HEKCek5Axl跨膜域纤连蛋白III型区IgG样区酪氨酸激酶型受体的信号转导如生长因子类受体基本途径：H-R结合↓受体形成二聚体(活化)↓受体自身磷酸化↓磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的SH2(Srchomology2)区相互作用，调控这些分

4、子功能，活化受体，激活Ras信号转导途径：(ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)，能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白)活化受体↓GDP-RAS(无活性)－－→GTP-RAS↓激活Raf(二聚体)↓使MAPK/ERK(MEK)磷酸化(激活)↓使一系列转录因子(P90rskC.myc和EIK等磷酸化)↓调节基因转录GTP血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)RasRafMEKERK1/2GDPPSosSH3Grb2SH2SH3ShcSH2P质膜酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路质膜RasGTPRafMAPKKKMekMAPKKMAPKPPERKPP胞质

5、核细胞质底物的磷酸化ERKPPP转录因子转录酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径：如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC)JAK-STAT信号途径：H-Rc与JAK(JanusKinase相偶联)结合↓使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体↓与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合↓特定基因表达配体酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径胞质受体其它信号途径JAKJAKPPPPSTATxSTATySTATxSTATy核S1S2G转录四跨膜受体的结构四

6、跨膜片段受体信号转导示意图R-T-E三位一体(trunereceptorconcept)RTE效应信号激素神经递质致味剂光可形成离子通道的受体：钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体氯离子通道：γ-氨基丁酸和甘氨酸的受体结构复杂，4－5亚基组成43K43K细胞骨架αLδβα-HTχPO4PO4α-Lα-Hγδβ乙酰胆碱受体结构+-------细胞骨架----七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7糖基化位点N端细胞外细胞内l1l2l3l4e1e2e3C端G蛋白的分类：大G蛋白(αβγ)Gs：激活AcGi：抑制AcGq：激活PLCβG12小

7、G蛋白：EF-Tu：延长因子Ras：信号转导Ran：核转运Rac/Rho细胞骨架装配和有丝分裂Rab：囊泡运输αβγ效应器受体αβγ效应器膜受体αβγ效应器受体1、未受刺激时GDP2、配体活化受体3、受体活化G蛋白AgonisdGTPGDP4、G蛋白-效应器相互作用5、GTP水解GTPAgonisdG蛋白循环质膜刺激型受体抑制型受体Rs`αs刺激型配体抑制型配体3'5'AMP(cAMP)5'AMPβγGTPGs+ATPγβαiGiGTP磷脂酶R