糖皮质激素的作用机理

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1、糖皮质激素简介糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。慢性炎症性疾病的分子机制慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞慢性炎症性疾病的分子机制由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。慢性炎症性疾病的分子机制大部分这些炎症性蛋白表达的增加是

2、通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）的活化来调节基因转录水平在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用糖皮质激素的作用机制1、基因途径2、非基因途径基因途径与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。过程：a糖皮质激素被动弥散进入细胞；b与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态；c糖皮质激素-GRα复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。非

3、基因途径1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶A途径发挥效应2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。非基因途径目前尚未完全阐明。糖皮质激素的药物代谢动力学临床上常用的糖皮质激素的药物特点名称等效剂量（mg）相对抗炎活性水钠潴留血浆半衰期（h）血浆结合蛋白药效维持时间氢化可的松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12泼尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36泼尼松龙5412.7~4.1CBG、

4、白蛋白18~36甲泼尼龙4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54注：CBG，类固醇结合球蛋白影响糖皮质激素血药浓度的药物增加糖皮质激素血药浓度的药物药物非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米）克拉霉素与红霉素抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）环孢素A雌激素与孕激素影响机制抑制CYP3A4，（细胞色素P450的同工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙清除率略有下降抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下降约40%~65%，但对泼

5、尼松龙影响不大抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大使泼尼松龙清除率略有下降可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量）降低糖皮质激素血药浓度的药物氨鲁米特抗酸类药物巴比妥类胆汁酸结合剂（考来烯胺）利福平卡马西平缩短地塞米松的血浆半衰期降低口服糖皮质激素的吸收使诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高40%~200%在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC下

6、降60%诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼尼龙的半衰期缩短一半糖皮质激素的副作用1、感染2、皮肤及软组织的副作用3、眼的副作用4、水钠潴留5、心血管系统的副作用6、消化系统的副作用7、肌肉的副作用8、骨质疏松糖皮质激素的副作用9、血糖升高10、中枢神经系统的副作用11、白细胞增多12、生殖系统的副作用13、肾上腺皮质功能不全14、过敏15、其它感染长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中要注意感染和结核的发生，以及时防治。糖皮质激素的使

7、用量超过相当于每日口服10mg泼尼松的剂量或累积量超过700mg，感染（包括细菌、真菌、病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误诊治。皮肤及软组织的副作用痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion外貌（满月脸、水牛背）眼的副作用白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。水钠潴留

8、使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。大剂量激素冲击时，尤为明显。适当使用利尿剂可使其减轻。心血管系统的副作用a.高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。每日口服7.5mg泼尼松的剂量，可使心衰、心