《蛋白质的折叠》PPT课件

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1、蛋白质的折叠AloisAlzheimerEmilKraepelin蛋白质分子受到各种物理或化学因素影响后，会发生一些性质上的变化，如生物活性的丧失，一些内埋的侧链基团的暴露，溶解度、粘度、扩散系数以及其他的一些物理化学性质的改变，分子结构松散，易于被蛋白酶水解，称为蛋白质的变性作用。其实质就是蛋白质分子的次级键被破坏，引起天然构象的解体。变性作用并不涉及共价键的破裂，一级结构保持完好。球状蛋白质折叠的步骤由完整的伸展态快速、可逆地形成局部二级结构，此为成核过程；通过折叠核的协同聚集形成初始的结构域由这些结构域装配成

2、熔球态对结构域的构象进行调整形成完整三级结构的蛋白质单体或天然蛋白质体内蛋白质折叠有异构酶和分子伴侣的参加异构酶有两种：二硫键异构酶：能快速催化二硫键的重组，导致快速形成正确的二硫键；肽基脯氨酸异构酶：催化脯氨酸的氨基参与形成的肽键的异构化；分子伴侣：是通过抑制新生肽链的不恰当聚集并排除与其他蛋白质不合理的结合，协助蛋白质正确折叠的蛋白质。小分子蛋白质去折叠转变的可逆性在周围环境诱导下，单结构域的小分子蛋白质发生去折叠。在开始阶段构象变化很小，可能只是柔性的增强及局部的构象改变，但蛋白质的平均结构并不改变。随后蛋白

3、质在一个很小的环境条件下，就可以发生完全的去折叠。对去折叠过程监测的方法很多，但去折叠所引起的最明显改观还是多肽链尺寸的增大，可通过脲梯度电泳的方法很容易地观察去折叠现象。去折叠的蛋白质因其流体体积大，所以迁移速度比紧密的折叠的蛋白质要小。蛋白质去折叠态的性质在强变性剂存在下或在极端的pH环境中，许多去折叠的蛋白质会转变为无轨卷曲的多肽链，具有其流体力学、物理学及热力学特性。具有二硫键或其它交联作用的去折叠的蛋白伸展性较差。任何一种交联作用均可降低去折叠多肽链构象上的柔性，并可降低它的自由能。这也是二硫键有助于增加

4、折叠态的稳定性的一种方法。在一定的条件下，许多蛋白质处于既不是完全地折叠状态，也不是完全地去折叠状态，它们的这种状态被称为熔球中间态(moltenglobulestate),熔球中间态的最普遍特征为：（1）多肽链的尺寸比无规卷曲小得多，略大于完全折叠态；（2）由远紫外CD测得的二级结构的平均组成同折叠态相似；（3）由近紫外CD与NMR可测得其侧链处于均一的环境中，与之相反的是，完全折叠态内部侧链处于不同的、非对称的环境中；（4）许多酰胺基团与溶剂交换氢原子的速度比折叠态要快，比去折叠态要慢；（5）熔球中间态的焓十分

5、接近于完全去折叠态，与折叠态差别大；（6）熔球中间态同完全去折叠态之间的互变是迅速而非协同的，它同完全折叠态之间的互变是缓慢而协同的。蛋白质表面的侧链常能象小分子和去折叠的蛋白质一样的运动，而蛋白质内部紧密堆积的原子需要相邻原子的相互协调才能运动。构象变化的速率仅仅是蛋白质柔性的一个方面。另一方面是各种构象的能量学。正常条件下一个已经折叠好的蛋白质的构象变化受到很大的限制。与可溶性蛋白一样，整合的膜蛋白也具有不同程度的内部柔性。但与可溶性蛋白相比，其伸入膜内的氨基酸侧链的运动受到很大限制。蛋白质折叠结构决定功能，仅

6、仅知道基因组序列并不能充分了解蛋白质的功能，更无法知道蛋白质是如何工作的。蛋白质可凭借相互作用在细胞环境(特定的酸碱度、温度等)下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为蛋白质折叠。蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题，在这一领域中，近年来的新发现对新生肽段能够自发进行折叠的传统概

7、念做了根本的修正。这其中，X射线晶体衍射和各种波谱技术以及电子显微镜技术等发挥了极其重要的作用。第十三届国际生物物理大会上，Nobel奖获得者Ernst在报告中强调指出，NMR用于研究蛋白质的一个主要优点在于它能极为详细的研究蛋白质分子的动力学，即动态的结构或结构的运动与蛋白质分子功能的关系。目前的NMR技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。蛋白质大分子的结构分析也不仅仅只是解出某个具体的结构，而是更加关注结构的涨落

8、和运动。例如，运输小分子的酶和蛋白质通常存在着两种构象，结合配体的和未结合配体的。一种构象内的结构涨落是构象转变所必需的前奏，因此需要把光谱学，波谱学和X射线结构分析结合起来研究结构涨落的平衡，构象改变和改变过程中形成的多种中间态.又如，为了了解蛋白质是如何折叠的，就必须知道折叠时几个基本过程的时间尺度和机制，包括二级结构（螺旋和折叠）的形成，卷曲，长程相互