吡里酮类化合物的合成与抗炎镇痛活性研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文吡里酮类化合物的合成与抗炎镇痛活性研究姓名：李继军申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：宋宏锐2003.5.1沈阳药科大学硕士学位论文吡里酮类化合物的合成与摘要本论文简述了非甾体抗炎药的最新进展，在此基础上，将其中NO供体的研究结果与吡里酮类化合物的研究状况相结合，设计并合成了15个未见文献报道的NO释放型吡里酮衍生物，其结构经IR，1H-NMR，MS确定。对所设计合成的化合物进行了初步的抗炎、镇痛药理活性试验，结果表明，5APLO-3，5APLO一5有较强的抗炎作用，5APL

2、O．6，7APLO．6有一定的镇痛作用。根据药理实验结果，总结了初步的构效关系。关键词：辎体抗炎移醚匡蚕茧萄供够国厶沈阳药科大学硕士学位论文摘要SYNl’HESISANDANTI．I卜j】?LA^匝MATORyANDANALGESICACTIVITIVESOFPⅥU王OLIZINONEDERll啪IVESABSTRACTnisdescribedthat也eadvancesofresearchoftheno璐temidalanti·inflammatorydrugs(NSAID@inthispaper．Fi

3、fteenNO·releasingcompoundsof3／／-1，2-dihydro·1-pyrrolizinonehavebeendesignedandsynthesized．TheirchemicalstructureshavebeenconfirmedbyI＆‘H-NMRandMS．nepreliminarypharmacologicaltestsshowed5APLO-3and5APLO-5exhibitedtheanti-iaflammatoryactivities。and5APLO-6and

4、7APLO一6exhibitedtheanalgesicactivities．SomeSARofthesecompoundsarcsummarized．KEYWORDS：NSAIDs,pyrrolizinone,NOdonnor,synthesis2沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言非甾体抗炎药(NonsteroidalAnti—infla衄natoryDrugs，NSAIDs)是临床上应用最广泛的一大类具有抗炎、止痛和解热作用的药物，主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(0A)等。

5、由于该类药物对中、轻度疼痛有良好的抑制作用，且其中有一些具有解热作用，因此也用于各种疼痛和发热的对症治疗。1．1非甾体抗炎药概述炎症是一种复杂的、机体对外界伤害性刺激产生的保护性病理反应的全过程。早在公元30年，塞尔萨斯就描述了炎症的四个典型症状：红、肿、热，痛，并且用含有水杨酸的植物如柳树叶提取物来减轻症状。1838年，水杨酸被分离得到，1859年在德国被化学合成，1875年发现水杨酸具有解热镇痛和抗风湿作用而用于临床。1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann研制出作用更强副作用更小的乙酰水杨酸

6、(阿司匹林)。20世纪70年代“1，阿司匹林类NSAIDs通过抑制环氧酶(cox)阻止前列腺素(阳s)的合成的作用机理被阐明，这一发现极大推动了NSAIDs的发展。随后的20多年里人们研制出了一大批疗效确切的NSAIDs。目前临床上应用的NSAIDs可以大致分为以下几类嘲：3，5一吡唑烷二酮类，如保泰松，羟基保泰松等；吲哚乙酸类，如吲哚美辛等；灭酸类，如双氯灭痛等；芳基烷酸类，如布洛芬等；其它类，如吡罗昔康、尼美舒利等。NSAIDs目前已成为一类品种多、数量大，且有较优良抗炎、抗风湿作姿里塑型查堂堡主兰堡

7、丝壅苎二兰堕i用的治疗药物，在世界医药产量中居领先地位，但是由于其在胃肠道及肾脏方面的毒副作用，限制了其在临床上的长期使用。寻找高效低毒的新型抗炎药成为国内外药物化学家一直追求的目标。1．2非甾体抗炎药研究最新进展炎症的机理相当复杂，一般认为免疫细胞在趋化因子的作用下向病灶聚集，并释放出大量的炎症介质，从而导致炎症的发生。目前发现的炎症介质包括。1：组胺、5一羟色胺生物胺类，前列腺素(PGs)、白三烯(kTs)、血栓素、激肽、血小板激活因子(PER)，补体系统、溶酶体和细胞因子等，其中花生四烯酸(AA)的

8、代谢产物类脂质介质前列腺素(PGs)，自三烯(LTs)是最重要的炎症介质。从的代谢途径有两条：①环氧酶(COX)代谢途径，即从在环氧酶的催化作用下经一系列转变途径生成PGs：②脂氧酶(5-LOX)代谢途径，即从在5一脂氧酶催化下经一系列转变生成LTs。从代谢途径与抗炎药阻断位置如F18．1—1所示。1．2．1选择性的COX-2抑制剂1991年Xie等棚发现COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-2，现已经测出COX-1的三