全基因组关联分析应用与问题及三维功能基因组学研究

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1、国中国科学院大学博士学位论文作者姓名：董溢指导教师：奎壶堂班宜虽生雷整堂陵土瀣生金越堂班宜瞳学位类别：理兰监±学科专业：生塑信息堂培养单位：虫国越堂睦土滏生佥越堂班宜院2013年5月APPLICATIONOFGENOME—WIDEASSOCIATIONSTUDIESAND!!曼￡壁Q垦坠量丛量，△业墅竖星△B￡旦Q丛：!：坚B垦垦：坠!丛垦盥墨!Q塑△坠FUNCTIONALGENOMICSBy—XiaoDongADissertationSubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequir

2、ementForthedegreeofDoctorofScienceShanghaiInstitutesforBiologicalSciences，ChinesAcademyofSciencesMay,2013题目与摘要全基因组关联分析应用与问题及三维功能基因组学研究董潇(生物信息学)；导师：李亦学研究员摘要近几年来全基因组关联分析成为在组学水平研究人类疾病或其他表型遗传的重要方法，本文中论述的第一个部分就是其在中国汉族人群二型糖尿病遗传研究中的应用，在本研究中发现了两个二型糖尿病相关位点，分别位于基因GRK5和RASGRPl上。尽管全基因组关联分析在世界范围内被广泛应用，其对全基因组变异

3、发现力度不够的问题也逐渐显现出来，本文接下去论述的便是全基因组关联分析中普遍利用的全基因组范围单核苷酸多态性是否能全面覆盖基因组变异的问题。根据作者的区域定义方式，其结果并不乐观，约50％的外显子都没有被完整覆盖。这意味着要通过人群研究真正揭示全基因组范围的功能突变，有待全基因组检测技术的进一步发展。本文论述的第二个部分是三维功能基因组学研究。真核生物的染色质往往在细胞核里呈现特定的空间结构性质，新一代测序技术与染色质构象捕获技术的整合揭示了多种生物特定细胞在特定条件下的染色质三维结构性质，然而目前对这种结构所承载的生物学功能却缺乏发研究。作者通过多数据整合的方式在人类和酵母的研究中，分析

4、了染色质结构和RNA聚合酶II细胞核分布的空间性质，并阐释了两者与基因转录调控的关系。这些结果启示着一个新的研究方向正在逐渐形成，即在组学水平研究染色质空间结构和细胞核内蛋白空间分布，以及两者与基因转录和DNA复制的关系。作者将该方向称为三维功能基因组学。关键字全基因组关联分析，二型糖尿病，RNA聚合酶lI三维分布，染色质三维结构，基因转录调控AbstractApplicationofGenome-WideAssociationStudiesanditsProblems，andResearchonThree．DimensionalFunctionaIGenomicsXiaoDong(Bio

5、informatics)；DirectedbyProf．Dr．YixueLiRecenltygenome—wideassociationstudies(GWAS)becomeanimportantmethodologyinstudyinggeneticsofhumandiseasesorotherphenotypesatomicslevel．Inthefirstpartofthisthesis，theauthorreportsanapplicationofGWASonstudyingthegeneticsofType2Diabetes(T2D)inChineseHans，andtwoT2D

6、-relatedlociwerediscoveredatgeneGRK5andRASGRPl．AlthoughmanyGWASprojectswerereportedworldwide，itsproblemofinsuffcientabilityinchapturingcausalgeneticvariantsWaSgraduallyraised．TheauthorrevealedoneofitspossiblereaSons：thegenomecoverageofSNPs-singlenucleotidepolymorphisms，whicharegenerallyusedgenetic

7、markersinGWAS-isnotashighaSitWasthoughttobe．Accordingtotheregionalcoveragedefinationproposedbytheauthor,about50％ofhumanexonsarenotfullycoveredbySNPs．Thisresultsuggeststhatthereisaneedofimprovinggenotypingstrategy