乙型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究

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1、中山大学博士学位论文乙型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究姓名：张复春申请学位级别：博士专业：内科（传染病学）指导教师：姚集鲁2003.4.15己型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究中文摘要乙型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究专业：内科(传染病学)博士生：张复春指导教师：姚集鲁教授中文摘要f病毒性肝炎有多种类型。乙型肝炎和丙型肝炎是经肠道外传播的疾病。乙型＼—肝炎病毒(瑚V)和丙型肝炎病毒(HCV)感染呈全球分布，全世界感染HBV及HCV的人口约有3．5亿和1．7亿。中国约有1．2亿慢性无

2、症状HBV携带者。HBV和HCV感染是引起慢性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要原因。HBV属于嗜肝DNA病毒科，病毒基因组是3．2kb的部分双链DNA。HCV是一单股正链RNA病毒，其基因组呈高度变异性。血清HBVDNA和HCVRNA水平是反映肝细胞内病毒复制的直接指标。定量测定血清肝炎病毒载量已成为判断体内病毒复制程度、病情进展、监测治疗及预测抗病毒疗效的重要工具。目前，HBVDNA和HCVRNA定量的检测方法还没有很好的标准。常用的肝炎病毒核酸定量检测方法有直接杂交试验、分支链DNA信号放大CoDNA)技术

3、及定量聚合酶链反应等三种类型。定量PCR方法较直接杂交和bDNA更灵敏．能够检测低水平的病毒载量，在监测病毒低水平复制及评价抗病毒治疗过程中显得更重要。荧光定量PCR是一种准确敏感的核酸定量检测技术，近年来已广泛应用于HBVDNA和HCVRNA的定量检测。近年来，有关肝炎病毒载量的研究一直是肝炎研究领域的热点。国外研究表明，乙型和丙型肝炎病毒载量与疾病的自然史、传染性、病毒基因型、病情进展及干扰素应答效果存在一定的关系。国内仅局限于病毒血症水平与抗原抗体模式等的临床观察，缺乏肝炎血清病毒载量与临床关系及评价和

4、预测干扰素疗效的动态系统研究。乙型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究中文摘要我们在广东省重点科技攻关项目、广东省医学科研基金及广州市科技基金等系等方面进行7系列研究。旨在探讨HBV和HCV在肝炎发生中的作用及对肝炎预后的影响。1本研究主要包括以下两章内容：第1章乙型肝炎病毒载量与临床和干扰素疗效的关系第1节乙型肝炎病毒载量与临床关系的研究为探讨乙型肝炎的血清病毒载量与自然史、疾病程度、不同感染模式及AI丁水平等的关系。采用荧光定量聚合酶链反应(FQ--PCR)和ELISA检测225例HBV感染者(分别为

5、急性肝炎32例、慢性肝炎84例、重型肝炎30例、肝炎肝硬化29例，慢性无症状携带者ASC50例)的血清病毒载量和抗原抗体。结果显示，FQ-PCR对血清中HBVDNA定量检测的灵敏性高，可检测低至1000拷贝／all，灵敏性高于斑点杂交和定性PcR；可重复性好，批间误差QO％；各种HBV感染者血清病毒载量范围在103至10幢拷贝／ml之间；30例非乙型肝炎及献血员HBVDNA均为阴性。本研究结果表明，慢性乙型肝炎血清病毒载II(W瑚±2∞拷贝枷)显著高于急性肝炎(10E64+1岱拷贝／mJ)、重型肝炎(104-

6、粥n∞拷贝，mI)和肝炎肝硬化(105f批1f36拷Elml)，而与慢性ASC(108∞土237拷贝，1111)患者比较差异无显著性。C为了解HBV载量与肝炎病变程度的关系，对134例慢性I．．IBV感染不同阶段的血清病毒载量进行观察，结果显示，随着HBV感染的进展，HBV载量逐渐下降，30例HBeAg阳性的ASC患者血清病毒载量最高(109崩“3拷雪t／m1)，其次为54例HBeAg阳性的慢性肝炎(107m土3’6拷贝tml)、30例HBeAg阴性的慢性肝炎(105-45士25拷贝／m1)，而20例I-IB

7、eAg阴性的ASC患者病毒载量最低(103’86±23拷贝／rob。在髓eAg阴性的ASC者中，肝炎患者的血清病毒载量(106m3±23拷贝／Inl)显著高于无发生肝炎者(104舯±416拷贝，lIll)。90％(18／20)的HBeAg阴性ASC患者血清乙型和丙型肝炎病毒载量与干扰素疗效关系的研究中文摘要HBV载量低于105拷贝／ml。为探讨慢性乙型肝炎血清病毒载量的稳定性及其与ALT水平、HBeAg值之间的关系，动态观察54例HBeAg阳性的慢乙肝的血清HBV载量、A【，T水平及HBeAg半定量值，每月1

8、次，连续观察2年以上。结果显示，70．4％(38例)患者血清病毒载量相对稳定(与基线比较含量变化小于lloglo)，29．6％(16例)患者病毒载量出现明显波动。血清HBVDNA含量与HBeAg(P／N)值此呈正相关(r=0．45，P<0．05)，与血清A】LT水平无明显相关。对50例HBeAg阴性慢性HBV感染者进行相关分析，结果显示血清HBV载量与ALT水平显著相关(闻．76，P乒0．01)，在