喹诺酮类抗菌药物介绍及临床应用

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1、喹诺酮类抗菌药物崔学艳千佛山医院药学部发展历史发展历史1962年60年代末-70年代80年代90年代末氟喹诺酮类新氟喹萘啶酸吡哌酸（沙星类）诺酮类广谱更广谱泌尿道、肠道感染口服有效、副作用副作用更小小耐药性相对较弱抗厌氧菌强疗效差、耐药性强2/79作用机制•抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。DNA回旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用3/79DNA回旋酶的作用•DNA复制、转录、重组

2、与修复均要求DNA为负超螺旋状•在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。•细菌DNA回旋酶由四个亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA控制，B亚基由基因gyrB控制4/79DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点G-菌DNA回旋酶切断后侧双链在前侧封闭切口(—)(—)正超螺旋DNAQuinolones负超螺旋DNA喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性。5/79拓扑异构酶Ⅳ的作用拓扑异构酶(topois

3、omease)Ⅳ(四聚体CE)为解链酶，可22在DNA复制时将环连的子代DNA解环G+菌拓扑异构酶IV解环链6/79作用机制Quinolones(—)拓扑异构酶IV×解环链喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。7/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1基本母核——4-喹诺酮8/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1•3位COOH和4位C=O为活性必需是药物与DNA螺旋酶结合部位，为抗菌活性不可缺少的部分，不可

4、改变。•但羧基和酮羰基极易和金属离子形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内金属离子（微量元素）流失，可引起缺钙、缺锌、缺铁等副作用。•A环的2位上不可有取代,否则活性减弱或消失。9/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1•7位侧链的引入可扩大活性和抗菌谱。对抗菌活性及抗菌谱贡献的大小以哌嗪基最好。•当7位取代基体积增大时，药物作用的半衰期延长。10/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R16位F原子取代最佳，一般不作改变，可使药物具

5、有良好的抗革兰氏阳性菌活性，产生广谱抗菌作用11/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1•5位上-NH取代抗革兰氏阴性菌活性增强：如司2帕沙星；•5位上-CH取代抗革兰氏阳性菌活性增强：如妥3美沙星、替马沙星、格帕沙星12/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1•1位上环丙基取代抗菌活性增强（强于脂肪烃基）若以2.4二氟苯基取代，可增加抗厌氧菌的活性•1位取代基体积越大,可越好地降低药物的最小抑菌浓度13/79构效关系R5O4R665COOH

6、Y3BA2R77X8N1R8R1•8位上引入Cl、F、OCH，可降低最小抑菌浓度，以F原子作用最佳。3•但8位上F原子取代可产生光毒性。•8位上引入OCH3还可增加药物抗厌氧菌活性(莫西沙星）•若8位C变成N原子,抗革兰氏阳性菌作用增强、还可增加抗厌氧菌活性、生物利用度提高。14/79构效关系R5O4R665COOHY3BA2R77X8N1R8R1当1位和8位间形成环状化合物时，会产生一个手性碳原子，有两个对映异构体，其中以S型异构体活性最强。如氧氟沙星和左氧氟沙星，以左氧氟沙星（S型异构体）活性最强

7、。15/79共同特性•抗菌谱广，尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强大杀菌作用。浓度依赖性抗生素，PAE强大。•体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高，尿中浓度尤其高。血浆半衰期长。•临床应用:主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织及腹腔感染。•不良反应少，耐受性良好。不需要皮试。•禁忌症：不宜常规用于<18岁青少年儿童、孕妇、授乳妇。16/79共同特性不良反应1.胃肠反应：腹部不适或疼痛、恶心呕吐等2.中枢神经系统毒性:兴奋。表现头痛、失眠、重者精神异常

8、、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病/癫痫病史、与茶碱类/NSAID合用3.皮肤反应及光敏反应：司氟、氟罗、洛美最多见；左氧氟及四代-极低。•表现：皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。17/79共同特性4.肌肉骨骼系统：软骨损害（未成年），肌腱炎及肌腱断裂（60岁以上，使用激素，接受心、肺、肾移植者），以跟腱为多5.心血管系统：Q-T间期延长（患者有QT延长、充血性心衰、合并使用ⅠA类和Ⅲ类抗心律失常药、低血钾等均为