的2型糖尿病治疗模式

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1、从三重奏到恶兆八重奏:新的2型糖尿病治疗模式三重奏胰岛素分泌受损高血糖葡萄糖摄取减少肝糖生成增加2型糖尿病自然病程肥胖-糖尿病低INS瘦NGT肥胖-糖尿病高INS肥胖-IGT肥胖-NGT胰岛素介导葡萄糖摄取(mg/m2•min)300250200150100DeFronzo&FelberDiabetes37:667-687,1988Metabolism39:1068-75,1990OGTT期间血浆胰岛素均值(µU/ml)OGTT期间血浆血糖均值(mg/dl)1401006020400300200100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素2型糖尿病β细胞功

2、能衰竭的自然病程β-细胞衰竭在2型糖尿病自然病程中发生得更早，且比以前所意识到的更严重圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究受试者例数NGT318IGT259T2DM201受试者分为:非肥胖ifBMI<30kg/m2肥胖ifBMI>30kg/m2Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia47:31-39,2004;JCEM90:493-500,2005,Diabetes55:1430-35,2006研究方法:OGTT和胰岛素钳夹VAGESstudy:VeteransAdministration

3、GeneticEpidemiologyStudyIGT<160<180<200<160<180<200IGT血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）04812葡萄糖AUC(mmol/L120min)04812胰岛素AUC(pmol/L120min)CONCONT2DMQ1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4T2DMIGT<200<160<180OGTT期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数(DISPOSITIONIndex处置指数)302010040∆INS/∆GLU÷IR非肥胖NGT<100<120<140肥胖组2-小时血糖(mg/dl)<240<280<360<320>400<

4、400T2DM6-40-2246.54.04.55.05.56.02-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之间对数正态的相关性Ln∆I/∆G÷IR(ml/min•kgFFM)Ln2h-血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p<0.00001T2DMIGTNGTIGT(HBA1c=5.9%)IGT…………7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM………12.6%糖尿病周围神经病变(%):在IGT人群发病率…………5-10%DPPGroup,DiabMed24:137-144,2007DiabetesCare24:1148-53,2001;31:464-469,

5、2008IGT人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变(%):小结具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗β细胞功能丢失~80%糖尿病视网膜病变发病率~10%IGT个体:2型糖尿病β细胞衰竭的预防必须早期干预(IGT/IFG)应该针对已知的促进β细胞衰竭的病理机制进行干预2型糖尿病的发病机制高血糖胰岛素分泌受损葡萄糖摄取减少肝糖生成增加胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态基础HGP(mg/kg•min)2.82.42.01.6p<0.001对照T2DM2型糖尿病基础肝糖生成(HGP):与空腹血浆葡萄糖(FPG)的关系DeFronzoetal,Metabolism38:387-39

6、5,1989基础HGP(mg/kg•min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p<0.001对照胰岛素抵抗空腹状态胰岛素刺激状态2型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取减少T2DM全身葡萄糖摄取(mg/kg•min)对照07654321DeFronzoetal,JCI63:939-46,1979;JCI76:149-55,19850p<0.01p<0.0512腿部葡萄糖摄取(mg/kglegwtpermin)时间(分钟)1801401006040840对照糖尿病脂解作用增强高血糖协调的四重奏葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少肝糖生成增

7、加不协调的四重奏胰岛素分泌减少脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少高血糖Hyperglycemia2型糖尿病的治疗:基于病理生理机制的有效治疗方案胰岛素分泌受损高血糖DPP-IV抑制剂磺脲类二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1类似物噻唑酮类二甲双胍脂解作用增强肝糖生成增加葡萄糖摄取减少常规治疗平均HBA1c(%)时间(年数)格列苯脲9876003691215UKPDS352:837-853and853-865,1998UKPDS:磺脲类&二甲双胍治疗对HBA1c的影响MedianHBA1c(%)Time(years)格列苯脲二甲双胍987