基因突变与DNA的损伤及

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1、第四章基因突变与DNA损伤、修复遗传物质的结构改变而引起的遗传信息改变，均可称为突变mutation）在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤（DNAdamage）从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变。在DNA复制过程中，仍难免会存在少量未被校正的差错。此外，DNA还会受到各种物理和化学因素的损伤。这些差错和损伤如果不被修复，将会产生严重的细胞学后果生物细胞中形成了多种多样的DNA修复系统第一节DNA的损伤DNA损伤正常DNA分子的化学结构与物理结构发生改变射线化学试剂DNA碱基杂环NC环外基团化学结构与物理结构改变DNA损伤单链断裂双链断裂糖基化碱基修饰DNA链间交联DN

2、A与蛋白质交联一、DNA的自发性损伤Ecloi错配10-1—10-2校正10-1０1、脱嘌呤和脱嘧啶哺乳动物29/cell·hr脱嘧啶脱嘌呤580/cell·hr912、碱基的脱氨基（次黄嘌呤）（黄嘌呤）3、碱基的互变异构氨基亚氨基羰基烯醇基4、细胞正常代谢产物对DNA的损伤O·2H2o2·OH8-氧鸟嘌呤2-氧腺嘌呤5-羟甲基尿嘧啶二、物理因素导致的DNA损伤紫外线UV：主要是形成嘧啶二聚体；电离辐射：引起DNA碱基损伤、链的断裂、DNA交联等HNO2Nitrousacid1、亚硝酸：使胞嘧啶脱氨生在尿嘧啶，A脱氨基生成I。三、化学因素导致的DNA损伤烷化剂：①碱基烷基化；②碱基脱落；

3、③断链；④交联单功能烷化剂：甲基磺酸甲酯双功能烷化剂：可同时和DNA中两个不同的亲核位点反应DNA链内交联DNA链间交联2、烷化剂导致的DNA损伤3、碱基类似物：结构与碱基相似，可改变碱基配对特性的正常碱基衍生物或人工合成的化合物。如：5-溴尿嘧啶（与A或G配对）、2-氨基嘌呤（与T或C配对）DNA损伤的后果：①点突变、②缺失、③插入、④倒位或转位、⑤双链断裂对生物可能产生4种后果：①致死性；②丧失某些功能；③改变基因型而不改变表现型；④发生了有利于物种生存的结果，使生物进化。第二节DNA损伤的修复DNA损伤的修复：是指DNA受到损伤后，细胞内发生的使DNA的化学组成和核苷酸序列重新恢复

4、或使细胞对DNA损伤产生耐受的一系列反应。DNA是细胞中唯一具修复系统的生物大分子。一、直接修复直接修复：指的是不需要移去任何碱基或核苷酸就可以将损伤逆转到正常状态的修复机制。是生物体内最简单的修复方式，属于无差错直接修复。（1）光修复或光复活：光修复：利用可见光能量将DNA中的嘧啶二聚体通过光解作用恢复为单体，从而恢复DNA正常结构的DNA修复过程。这是最早发现的DNA修复方式。DNA中的嘧啶二聚体可通过可见光(300～600nm)的光解作用而恢复为单体。催化这一过程的酶为光复活酶或光裂合酶。基本步骤如图所示：①此酶能特异性识别紫外线造成的核酸链上相邻嘧啶共价结合的二聚体，并与其结合，

5、这步反应不需要光；②结合后如受300-600nm波长的光照射，则光复活酶就被激活，将二聚体分解为两个正常的嘧啶单体，③然后酶从DNA链上释放，DNA恢复正常结构。（2）断裂链的重接DNA单链断裂是常见的损伤，其中一部分可仅由DNA连接酶参与而完全修复。此酶在各类生物各种细胞中都普遍存在，修复反应容易进行。但双链断裂缺几乎不能修复。（3）直接插入嘌呤DNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能被DNA嘌呤插入酶识别结合，在K+存在的条件下，催化游离嘌呤或脱氧嘌呤核苷插入生成糖苷键，且催化插入的碱基有高度专一性、与另一条链上的碱基严格配对，使DNA完全恢复。（4）烷基的转移修复在细胞中发现有一种O

6、6甲基鸟嘌呤甲基转移酶，能直接将甲基从DNA链鸟嘌呤O6位上的甲基移到蛋白质的半胱氨酸残基上而修复损伤的DNA。这个酶的修复能力并不很强，但在低剂量烷化剂作用下能诱导出此酶的修复活性。二、切除修复：切除修复：指在一系列酶的作用下，将DNA分子中受损伤部分切除，然后以另一条完整的互补链为模板，重新合成切去的部分，使DNA恢复正常结构的过程。修复的基本步骤：识别——切除——修补——连接修复过程中需要多种酶；修复主要有两种方式：碱基切除修复和核苷酸切除修复。基本步骤如图所示：①首先由核酸酶识别DNA的损伤位点，在损伤部位的5’侧切开磷酸二酯键。②由5’—3’核酸外切酶将有损伤的DNA片段切除。

7、③在DNA聚合酶的催化下，以完整的互补链为模板，按5’—3’方向DNA链，填补已切除的空隙。④由DNA连接酶将新合成的DNA片段与原来的DNA断链连接起来。三、错配修复错配修复：按模板的遗传信息来修复错配碱基的修复方式。错配碱基的修复会使复制的保真性提高102～103倍。现已在大肠杆菌、酵母和哺乳动物中发现了这一系统。修复时首先要区别模板链和新合成的DNA链，这是通过碱基的甲基化来实现的。半甲基化DNA成为识别模板链和新合成链的基础