DNA的损伤修复与基因突变

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1、第五章DNA损伤与修复和基因突变第一节DNA损伤第二节DNA的修复第三节基因突变（一）碱基1.嘧啶碱2.嘌呤碱嘧啶胞嘧啶尿嘧啶胸腺嘧啶嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤第一节DNA损伤DNA损伤指在生物体生命过程中DNA双螺旋解构发生的任何改变。单个碱基的改变：双螺旋结构的异常扭曲：电离辐射氧自由基H+烷化剂复制错误核苷类似物一、DNA分子的自发性损伤碱基配对产生的误差，经过DNA聚合酶校正和单链结合蛋白等综合因素作用下仍然出现的损伤。互变异构脱氨试剂DNA聚合酶的打滑活性氧引起的诱变碱基丢失1、互变异构4种碱基各自的异构

2、体间都可自发地互变（烯醇式与酮式间的互变），这会使碱基间发生错配，使A-C、T-G等。2、脱氨试剂碱基的环外-NH2有时会自发脱落，使C→U、A→次黄嘌呤（I）、G→黄嘌呤（X）等，DNA复制时，U-A、I-X、I-C配对，导致子代DNA序列错误。5-甲基胞嘧啶脱氨基产生T（引起C-G→T-A），而C脱氨基产生U（它通常被移出或被C代替）。3、DNA聚合酶的打滑4、活性氧引起的诱变细胞代谢副产物O-2-、H2O2等会造成碱基损伤，产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，引起碱基配对错误。5、碱基丢失

3、二、物理因素引起的DNA损伤1、紫外线辐射2、电离辐射产生·OH自由基，导致碱基变化脱氧核糖分解DNA链断裂DNA链、蛋白质的交联三、化学因素引起的DNA损伤1、烷化剂胞嘧啶(C)胸腺嘧啶(T)腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)烷基化2、碱基类似物5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。它们的结构与碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成。3、黄曲霉素等黄曲霉素B吖啶结构骨架溴化乙锭(Ethidiumbromide,EB)4、亚硝酸盐DNA损伤

4、的后果信号传导异常长时辰效应老化肿瘤疾病DNA修复机制短期效应异常增生和代谢生理功能紊乱细胞死亡细胞增殖减少基因表达异常基因组不稳定第二节DNA的修复1光修复2、O6-甲基鸟嘌呤-DN甲基转移酶修复O6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMTO6-甲基鸟嘌呤3、切除修复(excisionrepair)对多种DNA损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用。②切除(Excision)：一种5’→3’外切核酸酶除去一段损伤的链。①

5、切割(Incision)：一种内切核酸酶识别损伤结构并在损伤的两端切割DNA链。④DNA连接酶把新链的3’端和旧链连接起来。③合成(Synthesis):产生的单链作为一种DNA聚合酶的模板合成被切除序列的替代链。长程修复(long-patchrepair)极短程修复(Veryshortpatchrepair,VSP)短程修复(Short-patchrepair)Uvr系统参与的长片段切除修复4、错配修复错配修复是以模板链的信息来纠正新合成链错配碱基的一种修复方式。N6-甲基腺嘌呤5、重组修复在没有互补链

6、可直接利用时，如在DNA复制进行时发生DNA损伤，此时DNA两条链已经分开，修复可用DNA重组方式。6、SOS修复SOS修复是DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，但留下的错误较多，又称为错误倾向修复（error-pronerepair），使细胞有较高的突变率。RecA的三种功能a、DNA重组活性b、与ssDNA结合活性c、少数蛋白的proteinase活性当DNA正常复制时（无复制受阻，无DNA损伤，无TTdimer）RecA不表现prote

7、inase活性当DNA复制受阻/DNAdamaged细胞内原少量表达的RecA与SSDNA结合修复损伤LexA降解RecA高效表达SOSopen当DNA复制度过难关后RecA很快消失LexAgeneonSOSoff第三节基因突变(一)点突变(pointmutation)指DNA分子上一个碱基的变异（置换）1.转换(transition)：发生在同型碱基之间的置换2.颠换(transversion)：发生在异型碱基之间的置换AGTC转换颠换HbSHbA基因模板链CACCTCmRNAGUGGAG肽链第6

8、位氨基酸ValGlu镰形红细胞贫血病人的Hb(HbS)与正常成人的Hb(HbA)比较(二)缺失(deletion)和插入(insertion)1.缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失2.插入：DNA大分子上多了一个碱基或一段核苷酸链(三)框移突变(frame-shiftmutation):缺失和插入引起的三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。正常5´……GCAGUACAUGUC……丙缬组缬缺失