磁性纳米颗粒的制备及其在药物作用靶点生物淘洗中的应用

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1、上海交通大学博十学位论文摘要磁性颗粒已经广泛应用于细胞、蛋白质、核酸等生物细胞成分的分离与纯化，随着磁性颗粒研究和发展，又不断应用于其它领域，如药物靶向治疗、热疗、淋巴节及血管成像等领域，为适应不同领域应用的要求，研究者需要研究制备出不同功能特性的磁性颗粒。在本文中，我们发展了一种用乳酸聚合而成的醇酸聚合物作为模板制备磁性氧化铁纳米颗粒的方法。合成的醇酸聚合物，是一种新型的高分子材料，用它作为合成磁性纳米颗粒的模板，具有独特的枝权状结构性质，在水溶液中分散良好，而且具有丰富的羧基基团和羟基基团。将此醇酸聚合物和铁离子按比例混合，铁离子可以与醇酸聚合物的羧基形成配位键，滴加

2、oH一后，会生成晶核，并进一步生长成氧化铁纳米粒子。作为模板的醇酸聚合物分子不仅提供了大量类似晶核，而且其枝杈状结构又在一定程度上限制了晶体颗粒的过度生长和团聚。我们对合成纳米颗粒的醇酸聚合物模板的浓度，与铁离子浓度的比值，以及终点时的pH值等合成条件进行了探索和优化。结果显示，当聚合物模板和铁离子浓度的比值为100mg聚合物／4．22mM铁离子，反应终点时的pH值为10左右时，合成获得的磁性粒子粒径经进一步纯化后，处于纳米量级且在混悬液中分布比较均一、稳定。磁性纳米颗粒的制各及其在药物作用靶点生物淘洗中的应用我们对合成的磁性纳米粒子的物化特性进行了一系列的表征观察：包括

3、应用透射电子显微镜对磁性颗粒纳米颗粒结构进行观察，利用X一射线衍射验证氧化铁磁性颗粒的晶形，利用激光粒度散射仪测量磁性颗粒的水合粒径分布，利用磁滞回线分析颗粒的顺磁特性，利用元素分析确定磁性纳米粒子中的高聚物组分，以及利用化学反应来检测磁性颗粒表面的活性基团功能等等。实验结果显示合成的磁性颗粒为分散良好的纳米粒子，水合粒径在80衄左右，颗粒内的单个粒子粒径为lO纳米左右，在表面有羧基基团存在，且可以通过化学反应连接表面修饰分子，合成的磁性颗粒不易聚集，可以稳定存在于水溶液中。将制备的磁性纳米颗粒应用于MRI成像实验，结果表明有较好的增强T2信号效应。进一步地，我们尝试了应

4、用纳米磁性颗粒在水溶液中分散均匀良好，但又易于收集的特点，选择中药丹参中的有效成分丹酚酸B作为模型药物，将丹酚酸B连接在磁性粒子表面，通过修饰后的磁性粒子与噬菌体蛋白展示库的相互作用，利用磁场分离和富集与丹酚酸B结合的噬菌体，进行多次生物淘洗。对最终获得的噬菌体进行测序，获得其编码的基因和多肽序列，并通过BLAST寻找相关蛋白。通过多轮筛选，我们获得了一系列丹酚酸B可能作用的靶点序列。并选取其中的一个噬菌体克隆应用毛细管亲和电泳技术表征了丹酚酸B与其的特异性结合，确认了通过磁性粒子生物淘洗研究小分子药物和中药上海交通大学博士学位论文活性成分作用靶点的可能性。本论文从磁性纳

5、米颗粒的制备入手，发展了一种新的应用高分子模板制备纳米级超顺磁性单分散纳米粒子的方法，对制备的磁性纳米颗粒在磁共振造影增强方面的应用进行了初步尝试，并将其应用在药物有效成分的作用靶点的生物淘洗研究中，建立了一种通过磁分离表征药物与蛋白相互作用的方法，表明可以有效从噬菌体展示库中筛选出具有特异性结合作用的克隆。关键词：超顺磁性纳米颗粒，噬菌体展示库，丹酚酸B磁性纳米颗粒的制备及其在药物作用靶点生物淘洗中的应用PREPAR—汀IONOFMAGNETICNANOn气RTICLESANDITSAPPLICATION【NBIOPANNDIGOFSAIMANOLICACIDBINTE

6、RACTIVECDNADISPLAYPHAGECLONESABSTRACTMagneticnanoparticleswerewidelyusedineellisolation、biologicalmicromolecularseparationandpurificationsuch鹊proteinandnucleicacidseparationandpurification．Magneticnanoparticleswerealsousedinotherfieldssuchasdrugtargetedtherapy,hyperthermia,lymphnodeandblo

7、odimagewitIltheresearchdevelopement．Theresearchershavedevelopedmanykindsofmagneticnanoparticlesfordifferentapplicationsinbiomedicalfields．Inthispaper,Wedevelopedanapproachtosynthesizesuperparamagneticironoxidenanoparticlesinthepresenceofanovelpolymermatrix，whichissy