miRNAs调控RASFs活化及白藜芦醇抗炎作用的机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号＊似廣似淨博士学位论文ｍｉＲＮＡｓ调控ＲＡＳＦｓ活化及白藜芦醇抗炎作用的机制研究ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＲＡＳＦｓｇａｎｄａｎｔ－ｆｔｉｉｎｌａｍｍａｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏ！曲源导师姓名李娟教授专业名称中西医结合临床培养类型学术型论文提交日期２０１８年６月６日ｍｉＲＮＡｓ调控ＲＡＳＦｓ活化及白藜芦醇抗炎作用的机制研究ＳｔｕｄｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲ

2、ＮＡｓｒｅｕｌａｔｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｙｇｇｓ－ＲＡＳＦａｎｄａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ课题来源：国家自然科学基金（ＮＯ．８１５７３７３０）学位申请人曲源导师姓名李娟教授专业名称中西医结合培养类型学术型培养层次博士研究生所在学院中医药学院答辩委员会主席吴伟康教授答辩委员会成员戴冽教授罗仁教授陶怡教授孙尔维教授杨敏教授周毅教授２０１８年６月１日广州博士学位论文ｍｉＲＮＡｓ调控ＲＡＳＦｓ活化及白藜芦醇抗炎作用的机制研究

3、博士研究生？．曲源指导教师：李娟教授摘要一背景：类风湿关节炎是种主要侵犯关节的慢性、炎症性、自身免疫性疾病，随病程进展该疾病最终可导致关节破坏甚至残疾，而在形成关节破坏的病理过程中滑膜成纤维细胞在炎症介导下活化发挥了重要作用。在已确诊的类风湿关节炎中滑膜成纤维细胞通常表达固定模式微小ＲＮＡ，而这种长约２２核苷酸左右，形态保守且功能多样的非编码单链ＲＮＡ结构，可在细胞中通过直接或间接的结合不同种基因来达到干扰基因表达影响蛋白合成的作用，并以此来调控细胞的功能。ｍｉＲＮＡ１２６被报道在多种肿瘤相关疾病中通过靶向ＰＩＫ３Ｒ２基因来ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ

4、信号通路表达调控，并以此促进细胞增殖、减少凋亡。天然化合物白藜芦醇则被证实具有在滑膜成纤维细胞内拮抗ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路中磷酸化ＡＫＴ表达的功能，同时具有抗炎、免疫调节、抗骨质疏松等多重功效，提示其可能发展成为控制类风湿关节炎的有效药物。目的：研宄千预类风湿关节炎滑膜成纤维细胞的微小ＲＮＡ表达水平对其细胞的增殖和凋亡的影响及产生该影响的具体分子机制；同时探讨白藜芦醇在类风湿关节炎治疗中所具有的抑制炎症因子、保护细胞对抗应激刺激的作用。ＲＮＡ一方法：通过慢病毒转染干扰滑膜成纤维细胞ｍｉ水平，并进步应用聚合酶链式反应和免疫印迹试验等检测手段测定相关基因

5、及蛋白的表达情况，ＭＴＴ实验和流式细胞检测观察滑膜成纤维细胞增殖及细胞周期的变化。论文第二部分实验采取计算机模拟分子对接的技术，分析中药单体白藜芦醇与类风湿关节Ｉ摘要炎中高表达的肿瘤坏死因子和白细胞介素１的亲和效应；利用中性粒细胞呼吸爆发实验验证白藜芦醇的细胞保护作用。ｍ－ｉＲＮＡＡＫＴ信结果：高表达的１２６可通过靶向结合基因来调控ＰＩ３Ｋ／号通路从而影响滑膜成纤维细胞的细胞活性，最终使滑膜成纤维细胞增殖活化，－ａ和ＩＬ－凋亡衰减；分子对接显示白藜芦醇对ＴＮＦ１均具有机械的抑制作用，而ＴＮＦ－ａ则可能是白藜芦醇用于ＲＡ治疗的更适合的抑制靶标

6、，中性粒细胞呼吸爆发试验则证实了白藜芦醇对细胞的保护作用。结论：实验结论预示抑制滑膜成纤维细胞ｍｉＲＮＡ１２６表达可发展成为控制类风湿关节炎关节破坏的治疗方法。而中药虎杖的提取成分天然化合物白藜芦醇具备抑制炎症因子，保护细胞，对抗骨质破坏等多种控制类风湿关节炎疾病进展的功效，继续研宄开发或可成为控制类风湿关节炎的有效药物。关键词：类风湿关节炎滑膜成纤维细胞微小ＲＮＡＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路白藜芦醇分子对接ＩＩ博士学位论文ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲＮＡｓｒｅｕｌａｔｅｔｈｅｇａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＲＡｓｙｎｏｖ

7、ｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲＡＮａｍｅ：ＱｕＹｕａｎＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：ＬｉＪｕａｎＡＢＳＴＲＡＣＴＢａｃｋｇｒｏｕｎｄ：ＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓＲＡｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｔｈａｔ（），ｙ，ｒｉｍａｒｉｌａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｏｉｎｔｓ．Ａｓｔｈｅｄｉｓｅａ