天然药物及仿生药物国家重点实验室2002年度工作总结～～

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1、天然药物及仿生药物国家重点实验室2002年度工作总结张礼和各位委员：天然药物及仿生药物国家重点实验室2002年度在北京大学、医学部、药学院的关怀下取得了较大的成绩，现向各位委员汇报如下：一、以生物医学研究的进展和成果为基础，发展药物化学学科药物的研究与发现，经历了“基于结构的药物设计”和“基于构效关系的药物设计”。现代药物的研究与发现基于疾病发生、发展的机制，特别是基因组计划、蛋白质组计划、糖类介导的生命过程的研究，提供了与疾病相关的基因、蛋白质和多糖或寡糖，这些为药物化学学科的发展提供了前所未有的机遇。我们继续围绕着

2、内源性活性物质——核酸、蛋白质、多糖或寡糖进行着深入研究。1、核酸药物的研究（1）、肽缀合反义寡核苷酸的研究我们设计了不同序列多肽并考察了它们穿透细胞膜的能力，筛选了一个6肽作为引导寡核苷酸进入细胞的前缀，同时也合成了多聚精氨酸为前缀。研究了这二种多肽前缀对反义寡核苷酸穿透细胞膜的作用。我们发展了一个树脂吸附逐步合成的方法解决了以上问题，得到了以葡萄糖转运蛋白I和V的mRNA靶的反义寡核苷酸缀合物，这些多肽－寡核苷酸缀合物在细胞实验中表现了比没有肽前缀的反义寡核苷酸更强的生物活性，显示了很好的反应前景。目前正在大规模合

3、成样品进行整体动物实验（2）、四聚寡核苷酸及对蛋白作用的研究我们发展了一个有效的合成方法，解决了鸟嘌呤异核苷在合成过程中N9、N7异构体不能分离的问题，从而合成了富含鸟嘌呤的寡聚异核苷酸[(isoT)2(isoG)4(isoT)2]。研究表明，该寡核苷酸能形成anti构象形成的平行式四链结构。我们用自旋标记的凝血酶和白蛋白为蛋白靶，研究了四链结构对二种蛋白的作用，结果证明可以与以上二种蛋白相互作用，为进一步研究提供了依据。（3）、核苷及核苷酸的修饰与活性研究以促钙释放激活剂内源性的cADPR为母核进行结构修饰，发现了一

4、个用醚链代替核糖环的cADPR类似物，其促钙释放激活性比cADPR高一个数量级并且可以穿透细胞膜。以RNA为靶合成了一系列可以与其相互作用的多糖核苷类似物，发现其中有的可以与PolyA:U相互作用，对Hep7402和Hela细胞珠在10μM时有～50％的抑制活性。（4）、药物小分子与生物大分子相互作用的研究基于近期阐明的HIV基因表达调控的分子生物学机制，选择了通过HIVTat蛋白与TARRNA的结合激活病毒转录这样一个关键环节，以HIVTAR-RNA三碱基突起部位为靶点、以小分子与核酸相互作用的分子识别为基础，设计了

5、结构模式为：Anchor（核酸结合部位：参照天然产物中活性结构）——Linker（柔性侧链：以增大水溶性和选择性）——Activitor（胍基及多胺基；已证明能与TARRNA三碱基突起特异结合的活性基团）的不同系列的小分子化合物，针对已经得到的一个系列的化合物，从分子水平、基因水平、细胞水平等不同层次开始研究它们对核酸的识别、对HIVTat-TAR结合的抑制作用及其抗HIV活性，总结构效关系规律，初步得到了有应用前景的抗HIV活性新化合物。此项研究目前申请了三项专利。本项目通过揭示以核酸为靶的药物小分子与内源性生物大分

6、子之间相互作用的识别规律，为新药的设计、研制等提供了理论及实验方面的依据。2、多肽和蛋白质药物（针对心血管疾病的小分子药物研究）：（1）、对具有下列结构的一系列修饰的寡肽(AADGR系列)的抗血栓活性、抗血小板聚集活性，以及抗细胞粘附活性进行了评价。结果表明,小分子寡肽的这种结构修饰对改善生物活性有正面影响；酶促水解实验的结果还表明,小分子寡肽的这种结构修饰有助于提高稳定性。（2）、对具有下列结构的一系列结构修饰的小分子寡肽(AARPAK系列)的溶血栓活性进行了评价。结果表明,小分子溶栓寡肽用咔啉羧酸进行修饰时,连接方

7、式对活性有至关重要的影响。COAARPAKCOOHNHNKAPRAAN(a)N(b)HH(a和b中AA为A,G,Q残基)若在小分子溶栓寡肽的N端引入咔啉羧酸,溶血栓活性消失；若在小分子溶栓寡肽的C端引入咔啉羧酸,溶血栓活性或保留、或增强。酶促水解结果还表明，通式a的化合物在3~9小时全部水解，通式b的化合物可保持24小时以上不受侵害。（3）、按照上述结果完成了具有下列通式的化合物的合成方法研究获得了一定量的化合物，为进一步的生物活性评价提供了基础。CORGDAA(其中AA为S、V或F；AA'为A、G或Q)NKAPRAA

8、'NH（4）、初步完成了溶栓药物靶向性评价的体外模型。3、多糖或寡糖（1）、基于过渡态的半乳糖苷酶抑制剂的研究糖苷酶催化的糖苷键水解反应在自然界广泛存在，半乳糖苷酶与许多疾病关系密切。高效、高选择性的半乳糖苷酶抑制剂不但有助于探索该类酶的功能与作用机制，而且在发展这些病理条件的生化和临床模型并进而对这些疾病进行治疗有极大帮助。我们