DNA损伤应答中长非编码RNA LRIK、ncRNA0301及蛋白质XPF的功能研究

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1、学校代号10532学号B1222S001分类号密级公开博士学位论文DNA损伤应答中长非编码RNALRIK、ncRNA0301及蛋白质XPF的功能研究学位申请人姓名：王丹培养单位：生物学院导师姓名及职称：陈润生研究员周征副教授学科专业：化学研究方向：DNA损伤应答论文提交日期：2018年4月10日学校代号：10532学号：B1222S001密级：公开湖南大学博士学位论文DNA损伤应答中长非编码RNALRIK、ncRNA0301及蛋白质XPF的功能研究学位申请人姓名：王丹导师姓名及职称：陈润生研究员周征副教授培养单位：生物学院专业名称：化学论文提交日期：2018年4月

2、10日论文答辩日期：2018年6月1日答辩委员会主席：谭拥军教授TheStudyofLongNoncodingRNAsLRIK,ncRNA0301andXPFproteinFunctioninginDNADamageResponseByWANGDanB.E.(HunanUniversity)2010AdissertationsubmittedinpartialsatisfactionoftheRequirementsforthedegreeofDoctorofScienceinChemistryintheGraduateschoolofHunanUniversit

3、ySupervisorProfessorCHENRunshengAssociateProfessorZHOUZhengApril2018博士学位论文湖南大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关

4、部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于1．保密□，在年解密后适用本授权书。2．不保密□。(请在以上相应方框内打”√”)作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日IDNA损伤应答中长非编码RNALRIK、ncRNA0301及蛋白质XPF的功能研究摘要DNA损伤应答是细胞维持正常生命活动的重要措施，是保持基因组稳定性的关键机制。由于来自细胞外或细胞内部的因素，人体细胞每天会产生大量的形式多样的DNA损伤，这

5、些损伤被及时并正确的修复可以防止发生基因组畸变。没有修复的DNA损伤会导致基因组突变，基因组突变是癌症发生、发展的重要原因。所以，DNA损伤应答通路的研究一直是生命科学研究的前沿和热点课题。传统的DNA损伤应答的研究主要关注蛋白因子在其中发挥的作用，随着ENCODE（encyclopediaofDNAelements）计划和高通量测序技术的发展，长非编码RNA（>200碱基）的功能逐渐受到关注。长非编码RNA通过与蛋白质、DNA或RNA的相互作用，参与多种生物学过程，如蛋白因子的募集、免疫过程的调节、基因的转录及转录后调控等。本文主要关注长非编码RNA和蛋白质在D

6、NA损伤应答过程中的功能和机制，发现并鉴定了参与DNA损伤修复的长非编码RNA，并对其参与DNA损伤应答的分子机理开展深入的研究。（1）首先通过芯片检测紫外光及MMS（甲烷磺酸甲酯，methylmethanesulfonate）处理后非编码RNA的转录情况，分析处理后差异表达的长非编码RNA，发现其中转录变化较高的一条长非编码RNALRIK在紫外光和MMS诱导后都表现出转录增加。敲降LRIK虽然会增加细胞对紫外光的敏感性，但是LRIK并不影响CPD（环丁烷嘧啶二聚体，cyclobutane-pyrimidinedimer）的修复速率，而是在紫外光造成的次级损伤DS

7、B（DNA双链断裂，DNAdouble-strandbreak）的修复中发挥作用。（2）DNA双链断裂是细胞中较为严重的DNA损伤类型，LRIK在产生DSB损伤后转录应激增加，研究发现LRIK与DSB修复通路中的Ku70相互作用，共同参与DSB修复中的NHEJ（非同源末端连接修复，non-homologousend-joining）修复途径。Ku70/Ku80形成的二聚体在NHEJ的识别和起始中发挥重要作用，敲降LRIK会影响它与Ku二聚体的结合，导致Ku70/Ku80以及下游NHEJ修复蛋白如DNA-PKcs、XRCC4等结合在受损的染色质上的能力减弱，从而影响

8、DSB修复