多肽纳米硒和功能化纳米钌治疗类风湿性关节炎的研究

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1、分类号：密级：UDC：编号：硕士学位论文多肽纳米硒和功能化纳米钌治疗类风湿性关节炎的研究学位申请人：马利涛导师姓名及职称：刘杰教授专业名称：无机化学2018年6月11日暨南大学硕士学位论文题名（中英对照）：多肽纳米硒和功能化纳米钌治疗类风湿性关节炎的研究StudyonTreatmentofRheumatoidArthritiswithPolypeptideNano-SeleniumandFunctionalNano-Ruthenium作者姓名：马利涛指导教师姓名刘杰及学位、职称：博士学位教授学科、专业名称：无机化学学位类型：学术学位论文提交日期：年月日论文

2、答辩日期：年月日答辩委员会主席：论文评阅人：学位授予单位和日期：暨南大学硕士学位论文摘要类风湿性关节炎（RA）是一种与持续性多关节滑膜炎，软骨破坏甚至关节功能丧失相关的慢性自身免疫炎性疾病。炎症过程主要发生在滑膜组织，激活的巨噬细胞产生炎症细胞因子，导致持续的炎症，关节肿胀，骨侵蚀和软骨损伤。这会导致疼痛，肿胀，僵硬和功能障碍，一旦病情达到一定严重程度必须进行关节置换手术，严重影响患者正常生活，降低生活质量。尽管RA的临床治疗已取得显着进展，但长期使用抗风湿类药物仍存在诸多弊端，包括高剂量、高频率、选择性差和毒副作用严重等，特别指出，频繁药物使用会引起主要

3、器官如心脏、肝脏、肾脏等功能障碍。对于上述问题，需开发新型治疗药物以避免非特异性的全身给药，通过改善药物在病变组织中的积累来提升治疗功效并降低副作用。纳米药物具有独特性能，如主动或被动靶向作用在病灶部位积累、药物高效负载、智能持续药物释放、以及延长的循环动力学。为提高RA的治疗效果并同时减少毒副作用提供一种很好的策略。第一章，概述类风湿性关节炎（RA）的概况及其病理特征。介绍了当前RA的治疗策略，与传统治疗方法相比，纳米医药治疗的优点。着重阐述了目前的RA治疗药物类型及其治疗效果及其副作用等，尤其是纳米药物治疗RA的策略，包括主动或被动靶向策略以及刺激响应

4、的药物递送系统、纳米递送系统治疗RA的发展与挑战。最后说明了本课题的选题意义及目的。第二章，类风湿性关节炎(RA)是一种慢性自身免疫疾病，目前缺乏有效治疗药物。一氧化氮(NO)在炎症反应中起重要作用。本文选用可诱导细胞内产生NO的钌配合物：[Ru(Phen)2(4idip)](ClO4)2(Ru)，利用PEG和RGD修饰纳米硒，制备多肽复合纳米硒SeNPs-PEG-RGD@Ru(Se@RuNPs)。Se@RuNPs可促进HUVEC对纳米的摄取，并示踪纳米细胞内化和体内分布。CIA模型小鼠实验表明，Se@RuNPs靶向炎症部位诱导并释放NO到局部组织，通过调

5、节AMPK、mTOR相关信号通路活化自噬，增加自噬流量抑制NF-kB-p65活性调节炎症反应，揭示了NO调节炎症反应的确切机理。组织病理学分析表明，Se@RuNPs有效降低滑膜炎、软骨腐蚀程度和炎症因子表达水平，达到理想的治疗效果。这些出乎意料的结果提供了一种有效靶向治疗类风湿性关节炎的策略。第三章，类风湿性关节炎（RA）是与持续性多关节滑膜炎，软骨破坏甚至I暨南大学硕士学位论文关节功能丧失相关的慢性自身免疫炎性疾病。类风湿性关节炎的重要特征是滑膜的炎症细胞浸润。然而在调节炎症细胞浸润过程中，巨噬细胞的极化类型扮演重要角色。传统治疗药物如地塞米松、甲氨蝶呤

6、等治疗靶点不明确，治疗周期长通常伴随明显的副作用，严重限制了其应用。然而以巨噬细胞为靶点，通过调节巨噬细胞极化类型改善类风湿性关节炎炎症微环境是非常新颖的策略。我们设计合成多功能化纳米钌Ru-PLGA-Rego-DS，其成像功能如光热成像和光声成像对类风湿性关节炎的诊断和治疗起到了重要作用。本文利用M2型巨噬细胞可有效降低炎症组织中促炎细胞因子水平的特殊性质，先将纳米体系靶向至炎症组织中的巨噬细胞，再通过光热响应来控制药物释放进而调节巨噬细胞极化类型(将M1型转变为M2型)，显著改善炎症微环境，从而达到理想的治疗效果。关键词：类风湿性关节炎；主动靶向；一氧

7、化氮(NO)；AMPK-α；自噬；巨噬细胞极化II暨南大学硕士学位论文AbstractRheumatoidarthritis(RA)isachronicautoimmuneinflammatorydiseaseassociatedwithpersistentpolyarticularsynovitis,cartilagedestructionandevenlossofjointfunction.Theinflammatoryprocessoccursmainlyinsynovialtissue,andactivatedmacrophagesproducei

8、nflammatorycytokinesthatcausepers