细胞与整体水平的PEG化阿霉素药代动力学研究

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1、分类号：R917单位代码：10183研究生学号：2015341040密级：公开吉林大学博士学位论文细胞与整体水平的PEG化阿霉素药代动力学研究Cellularandsystemicpharmacokineticsstudyofpegylateddoxorubicin作者姓名：尹磊专业：药理学研究方向：药物代谢动力学指导教师：顾景凯教授培养单位：生命科学学院2018年5月细胞与整体水平的PEG化阿霉素药代动力学研究Cellularandsystemicpharmacokineticsstudyofpegylatedd

2、oxorubicin作者姓名：尹磊专业名称：药理学研究方向：药物代谢动力学指导教师：顾景凯教授学位类别：医学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年5月30日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家正高级北京大学主席：钱志勇教授四川大学盲审专家正高级复旦大学评委：吴伟教授复旦大学盲审专家正高级中国海洋大学王东凯教授沈阳药科大学谢志刚研究员长春应化所汤朝晖研究员长春应化所未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对

3、本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用(但纯学术性使用不在此限)。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库

4、》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：药理学论文题目：细胞与整体水平的PEG化阿霉素药代动力学研究作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：作者联系电话：细胞与整体水平的PEG化阿

5、霉素药代动力学研究摘要多数小分子抗肿瘤药物具有水溶性差、循环半衰期短、生物利用度低的缺陷，聚乙二醇（PEG）修饰技术能够改善小分子抗肿瘤药物的药效学特性，是目前化学修饰的研究热点之一，具有较好的应用前景。阿霉素，是癌症化学治疗中经常使用的小分子药物，其不良反应主要包括脱发，恶心，呕吐，口腔粘膜炎，骨髓抑制等。阿霉素经PEG修饰之后，能够有效降低阿霉素的上述不良反应。PEG化药物的开发和评价，需要建立能够分析完整PEG化药物本身及释放药物的准确耐用的分析方法。但是，由于PEG化药物的分子量不唯一，直接分析挑战很大。由

6、于缺少有效的分析方法，基于完整PEG化药物和释放药物水平的药代动力学研究很难进行。本文建立了能够分析生物样品中PEG化阿霉素（PEG-DOX）、游离阿霉素（DOX）、游离PEG的浓度的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）方法，并将其应用于细胞水平、组织水平、系统水平的DOX、PEG-DOX的药物代谢动力学研究中，为PEG-DOX乃至PEG化纳米药物的开发及有效性评价提供分析手段和数据理论支持。（1）DOX、PEG、PEG-DOX的质谱裂解规律研究通过高分辨率串联质谱Q/Q/TOF,分别选择ProductIonsSc

7、an扫描模式和MSall扫描模式对DOX、PEG和PEG-DOX的质谱裂解规律进行研究。在ProductIonsScan扫描模式下，碰撞能量CE为30eV时，能够看到DOX母离子碎裂产生的碎片离子，如m/z526.0735，397.0195，379.0098，361.0028，321.0158，148.0706，130.0634；在MSall扫描模式下，针对不同分子量大小的PEG,在碰撞能量CE的作用下，可以得到与PEG亚单位密切相关的碎片离子，如m/z89.0582，133.0870，177.1155，221.1

8、442，265.1738（分别代表2，3，4，5，6个亚单位），通过这些碎片离子可以完成不同分子量PEG的定量分析；通过MSall扫描方式，PEG-DOX在四极杆处发生碰撞诱导解离，能够产生与PEG-DOX结构相关的碎片离子，例如与DOX结构相关的碎片离子m/z397.0883，379.0779，361.0673，321.0726以及与聚乙二醇亚单位结构相关