Fahr综合征病因分析及Fahr病的外显子组测序

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1、分类号：R741单位代码：10133研究生学号：2014751015密级：公开吉林大学博士学位论文申光勋2018年6月Fahr综合征病因分析及Fahr病的外显子组测序AnalysisofsecondarycausesinFahr’ssyndromeandwholeexomesequencinginFahrdisease作者姓名：申光勋专业名称：神经病学研究方向：脑血管病指导教师：南光贤教授学位类别：临床医学博士培养单位：吉林大学中日联谊医院论文答辩日期：2018年5月31日授予学位日期：年月日答辩委员会组成：姓名职

2、称工作单位主席南征教授长春中医药大学委员毕黎琦教授吉林大学中日联谊医院张斌教授吉林大学中日联谊医院裴瑾教授吉林大学药学院何志义教授中国医科大学未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容

3、外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNK

4、I系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：神经病学论文题目：Fahr综合征病因分析及Fahr病的外显子组测序作者签名：指导教师签名：年月日作者联系地址（邮编）：吉林省长春市仙台大街126号（130033）作者联系电话：13620798962中文摘要背景与目的：笼统的Fahr综合征的定义是一种以双侧对称性基底节及大脑其他部位钙化为特征的神经系统疾病，可出现各种各样的运动障碍及认知精神障碍，例如帕金森样症状、共济失调、肌张力障碍、痴呆、记忆力下降、精神错乱、情感障碍等，还可以出现癫

5、痫、头痛等症状，也可以无症状。然而，一般来说，Fahr综合征表示有继发因素的双侧钙化，最常见的病因为甲状旁腺疾病，还可见于线粒体疾病、感染性疾病、神经系统变性疾病、先天性疾病、外伤、中毒、理疗、系统性疾病以及年龄相关性，而Fahr病指的是原发性或特发性。在临床上，Fahr综合征因具有特异头CT表现使影像诊断变得容易，但找出致病因素却颇具挑战性。Fahr病具有一定的家族遗传倾向，又常称为特发性基底节钙化(IBGC)或原发性家族性脑部钙化（PFBC），目前发现4个致病基因，SLC20A2、PDGFRB、PDGFB以及X

6、PR1基因。至今在亚洲发现的致病基因绝大多数为SLC20A2，而PDGFRB和PDGFB基因突变在中国Fahr病人群中少见报道。本研究对来自中国东北和韩国Fahr综合征的病人进行病因学分析，并对Fahr病的患者进行基因检测，同时探讨基因型和表型的相关性。方法：我们从2家吉林大学医院和韩国首尔大学医院通过影像学筛查出符合病理性双侧基底节钙化的115个病人，确定了有继发因素的Fahr综合征患者56人和无继发因素的Fahr病患者23人（21例散发I和2例家族性），因剩余患者缺乏完整的临床资料而不确定。我们会对有继发因素的

7、Fahr综合征病人进一步分类。在Fahr病患者23人中，中国患者4人和韩国患者19人，我们对这些患者进行全外显子组测序（WES），寻找致病基因。结果：在有继发因素的Fahr综合征患者56人中，甲状旁腺疾病为44人、系统性红斑狼疮3人、一氧化碳中毒3人、线粒体疾病3人、头外伤1人、先天性疾病2人。对无继发因素的Fahr病患者23人基因检测结果，在3例韩国的散发病例中发现3个尚未报道的SLC20A2新的杂和致病突变c.730+1G>T、c.1821G>A（p.W607X）和c.971C>A（p.S324X），以及已经报

8、道的2个SLC20A2基因杂合很可能突变c.82G>A（p.D28N）和c.1703C>T（p.P568L）。另外，我们鉴定了4个不确定杂合突变,分别是SLC20A2基因的c.301T>G（p.W101G）、PDGFB基因的c.211G>C（p.G71R）和c.610C>A（p.P204T）以及PDGFRB基因的c.2053C>T（p.R685C）。结论：F