CLDN6在乳腺癌组织中的表达及其诱导乳腺癌细胞自噬的作用

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1、CLDN6在乳腺癌组织中的表达及其诱导乳腺癌细胞自噬的作用ExpressionofCLDN6inbreastcanceranditsroleininducingautophagyinbreastcancercells作者姓名：林冬静专业名称：病理学与病理生理学研究方向：肿瘤病理生物学指导教师：全成实教授学位类别：医学博士培养单位：基础医学院论文答辩日期：2018年12月3日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位正高级西安交通大学李玉新教授东北师范大学正高级东南大学陆军教授东北师范大学正

2、高级华中科技大学孙连坤教授吉林大学基础医学院李玉林教授吉林大学基础医学院李有君教授吉林大学基础医学院未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立。除文中已经注明引用的内容外进行研宂工作所取得的成果，本论文不包含任何其

3、他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宄做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期？ｇ年／二：月七日前言乳腺癌是一种来源于上皮的恶性肿瘤，组织细胞存在异质性。目前，对于不同分型和组织学分级的乳腺癌诊治及预后判断仍需要精准的靶向指标，在治疗过程中，更需要有基础机制作为支撑。研究发现，紧密连接主要骨架蛋白Claudin-6（CLDN6）表达具有高度的器官组织特异性，过表达CLDN6能够引起乳腺癌细胞增殖抑制、诱导细胞凋亡，提示

4、CLDN6在乳腺癌发生中起重要作用，有可能作为乳腺癌预测和诊治的一种标记物。CLDN6是一种膜蛋白，可能参与细胞自噬，进而通过自噬影响乳腺癌发生，对CLDN6结构、亚细胞定位及其相关信号进行预测和分析，有助于研究CLDN6参与的细胞生物学行为。在前期高通量筛选CLDN6调控靶基因工作中，发现自噬相关基因表达上调。同时，过表达CLDN6时，乳腺癌细胞MCF-7线粒体肿胀、内质网扩张，提示CLDN6对自噬有影响，这可能与它在细胞中的定位及其表达有关。综上，本研究运用生物信息学、组织学、细胞学、分子生物学技术方法，研究CLDN6在不

5、同亚型乳腺癌组织中表达水平，分析CLDN6结构、亚细胞定位和相关信号通路，进一步探讨CLDN6对乳腺癌细胞自噬的作用。这些实验内容将为研究CLDN6作为分子靶向诊疗和预后潜在标记物提供理论支持。I中文摘要CLDN6在乳腺癌组织中的表达及其诱导乳腺癌细胞自噬的作用紧密连接主要骨架蛋白Claudin-6（CLDN6）表达具有高度的器官组织特异性，过表达CLDN6能够引起乳腺癌细胞增殖抑制、诱导细胞凋亡，提示CLDN6可能是一种抑制基因，有可能成为乳腺癌预测和诊治的一种标记物。CLDN6是一种膜蛋白，可能参与细胞自噬，在前期高通量筛

6、选CLDN6调控靶基因工作中，发现自噬相关基因表达上调。同时，过表达CLDN6时，乳腺癌细胞MCF-7线粒体肿胀、内质网扩张，提示自噬在CLDN6抑制乳腺癌细胞恶性表型中发挥作用，这可能与自噬在肿瘤发生中的作用有关。对CLDN6结构、亚细胞定位及其相关信号进行预测和分析，有助于研究CLDN6参与的细胞生物学行为。本研究首先分析不同分子亚型乳腺癌患者CLDN6表达与临床病理特征相关性及对预后的影响，探讨CLDN6在导管型乳腺癌中表达的临床意义，评价其临床预后价值。其次，分析CLDN6基因调控区、蛋白结构、亚细胞定位及其调控网络，

7、分析CLDN6与细胞自噬的关系。最后，探讨过表达CLDN6是否诱导细胞自噬，自噬对过表达CLDN6细胞的影响及可能机制。以上研究将丰富CLDN6蛋白的基础信息、为乳腺癌早期诊断、预后判定及治疗提供潜在的一种标靶。方法：1．不同分子亚型乳腺癌组织中CLDN6表达与临床病理特征及预后的关系（1）利用TCGA和UALCAN线上数据库，整理乳腺癌数据，分析乳腺癌CLDN6表达水平与不同类型乳腺癌患者临床病理学参数的相关性、对患者预后的影响。（2）采用RT-PCR和Westernblot方法检测HBL-100细胞和乳腺癌细胞MCF-7、

8、MDA-MB-231中CLDN6mRNA和蛋白表达情况；采用免疫组织化学方法检测160例乳腺癌组织芯片中CLDN6蛋白的表达与定位，分析CLDN6在不同类型乳腺癌中的表达及对预后的影响。III2．CLDN6基因调控区和蛋白结构生物学信息（1）利用BLAST比对获取人CLDN6