《哈工大表观遗传学》PPT课件

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1、上一课重点内容回顾主要的概念：遗传标记主要的知识点：各遗传标记的原理，如RFLP、AFLP、PAPD、微卫星、小卫星、SNP第十四章表观遗传学哈工大-遗传学第十四章表观遗传学表观遗传学：是研究不涉及DNA序列改变的可遗传的基因表达的改变。研究内容主要包括：DNA甲基化基因组印记组蛋白修饰染色质重塑RNA介导的基因沉默哈工大-遗传学第十四章表观遗传学第一节DNA甲基化哈工大-遗传学第十四章表观遗传学一、DNA甲基化及其特点DNA甲基化是指在DNA复制后，在甲基化转移酶的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基集团连接到DNA分子的腺嘌呤或胞嘧啶碱基上，进行DNA修

2、饰的过程。在哺乳动物中甲基化主要发生在胞嘧啶(C)上，而且几乎所有的甲基化胞嘧啶都发生在CpG二核苷酸。哈工大-遗传学第十四章表观遗传学DNA甲基化在不同物种的分布特点不一致：在哺乳动物中70%的CpG位点是甲基化的且多数是对称的，而在一些植物和真菌对称和非对称的甲基化几乎相同；在一些物种中甲基化分布虽然不如哺乳动物广泛，但却是必不可少的，如拟南芥中；有些物种中不存在DNA甲基化，如线虫；有些物种中的甲基化并非主要发生在CpG二核苷酸，如果蝇的DNA甲基化非常少，但却主要发生在CpT二核苷酸；哈工大-遗传学第十四章表观遗传学在哺乳动物中：大于60%的基因启动子区存在CpG岛；

3、CpG岛：总长大于200bp，C和G含量大于55%，其中CpG二核酸的含量在总的C和G中大于60%的DNA序列。大多数的CpG岛中的CpG二核酸甲基化状态一致且多数是非甲基化的，即多数的CpG岛处于非甲基化状态；CpG岛的DNA甲基化是调控基因表达的开关，一般情况下，甲基化的CpG岛与基因沉默相关，非甲基化的CpG岛与基因活化相关；哈工大-遗传学第十四章表观遗传学二、与DNA甲基化有关的酶类DNA甲基化有两种方式，维持甲基化和重新甲基化，所以相应的甲基化酶也分为两类：维持DNA甲基化转移酶和重新甲基化转移酶。维持甲基化酶可识别半甲基化的CpG并以其为模板将未非甲基化的CpG进

4、行甲基化修饰。维持甲基化能够保证不同发育阶段和不同细胞世代的甲基化状态的稳定遗传。重新甲基化酶可对未甲基化的CpG进行甲基化修饰。DNA的从头甲基化主要发生在胚胎发育的早期，所以该类酶主要在早期表达。哈工大-遗传学第十四章表观遗传学DNMT3：在小鼠、人类和斑马鱼中得到鉴定，包括DNMT3a和DNMT3b，在未分化的胚胎干细胞中高表达，但在体细胞中低表达，主要作用是重新甲基化，但对维持甲基化也起一定的作用，并且是负责重复序列的甲基化；目前在真核生物中发现的DNA甲基化转移酶：DNMT1/MET1：最初从小鼠分离，后来在拟南芥中也分离到同源序列（MET1）在生殖细胞中广泛表达，

5、目前认为，该酶主要参与CG序列甲基化的维持；哈工大-遗传学第十四章表观遗传学蛋白生物主要特性DNMT1小鼠CpG维持MET1(RTS2)拟南芥CpG维持DIM-2脉孢菌CpN重新CMT3拟南芥CpNpG维持DNMT3a小鼠CpG维持、CpG重新DNMT3b小鼠CpG维持、CpG重新DRM2拟南芥CpN重新DNMT2动物未知RID脉孢菌RIP必需DNMT3L小鼠DNMT3辅助因子真核生物DNA甲基化转移酶哈工大-遗传学第十四章表观遗传学甲基化的DNA也会发生去甲基化，主要有两种方式：主动去甲基化和被动去甲基化。主动去甲基化：在DNA去甲基化酶的催化下，5mC的甲基基团与胞嘧啶的

6、C-C键断裂，从而使甲基化去除的过程；DNA去甲基化酶首先在鸡胚核抽提物中发现，其特异作用的底物是CpG中甲基化的胞嘧啶，因此称为5-甲基胞嘧啶糖苷酶，其作用依赖于RNA，局部的DNA修复最终将嘧啶以核苷形式加至原处。被动去甲基化：若DNA甲基化转移酶或其相关因子异常导至DNA甲基化不能发生，则随着DNA的复制，DNA甲基化逐渐被稀释；哈工大-遗传学第十四章表观遗传学一般来说，DNA甲基化与基因表达呈负相关，不仅启动子区高甲基化与基因表达呈负相关，基因内部的甲基化与基因表达也存在着弱的负相关。在体外，已甲基化的序列转入细胞后可抑制表达。相反，许多内源基因在经甲基化抑制剂处理后

7、被激活。三、甲基化的功能---参与基因的表达调控哈工大-遗传学第十四章表观遗传学例1：DNA甲基化与基因组印记遗传印记是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。例2：DNA甲基化与组蛋白去乙酰化大量实验表明，在DNA甲基化的区域，组蛋白普遍发生去乙酰化。同时DNA甲基化与组蛋白去乙酰化对转录的抑制具有协同效应。哈工大-遗传学第十四章表观遗传学例3、DNA甲基化与胚胎发育胚胎在发育和分化过程中，DNA序列并