用于骨组织再生修复的胶原-HA复合材料的应用基础研究

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1、中田协和医科大学＆中国医学科学院博士学位论文用于骨组织再生修复的胶原一ⅡA复合材料的应用基础研究中文摘要骨肿瘤和外伤等引起骨缺损发病率的逐年增加己对人类健康造成极大的威胁。目前，治疗骨缺损一般采用自体骨和异体骨移植的方法，但由于自体骨和异体骨移植存在供体有限、免疫反应和传染病的危险等。因此，急需开发人工骨修复材料用于修复骨组织的缺损。目前，用于骨组织再生修复生物材料的研究和临床应用已从第一代生物惰性材料、第二代生物活性材料及生物可降解材料发展到基于细胞和分子水平的第三代生物材料。同时，组织工程、原位组织再生

2、等新理论和新方法的出现为骨缺损的治疗带来了新技术，生物活性与生物可降解性结合的第三代生物材料的研究使应用组织工程和原位组织再生方法修复病缺损组织成为可能。因此，研究开发新型骨诱导生物活性和生物降解性结合的骨修复材料以满足医学科学发展和临床需要是生物医学工程学领域研究的重要方向之一。本论文模拟天然骨组织的组成和结构特征，构建胶原一羟基磷灰石(眦)复合材料并引入细胞因子骨形态发生蛋白(BMP)，研制用于原位骨组织再生修复和骨组织工程的骨诱导生物活性和生物降解性结合的生物材料。主要研究结果如下：1．胶原一HA复合

3、骨修复材料的制备及其理化、生物安全性表征选用生物相容性好的天然胶原、HA为主原料，通过共混、化学交联等过程制备胶原一HA复合人工骨修复材料，并对材料的结构和理化性能进行了表征，研究了材料与血浆接触后材料对血浆蛋白吸附及对血浆中钙磷影响，参照GB／T16886[墓疗器械生物学评价系列标准等对材料进行了系统的生物安全性评价．研究结果显示，胶原一HA复合人工骨修复材料为非致密多孔状，可见HA问的胶原纤维，m均匀分散在胶原纤维中：复合材料的理化性能和生物安全性符合体内植入物相关标准的要求，具有良好的生物相容性：复合

4、材料与血浆接触后，血浆溶液中血浆总蛋白(TP)，纤维蛋白原(FIB)及纤维粘连蛋白(FNC)的降低表明了材料表面有各种蛋白质的吸附，材料吸附某些特异性非胶原蛋白，将益于骨组织形成和矿化；血浆溶液中Ca、P值均有增加，与材料表面离子释放有关，可参与体内代谢，对骨诱导将会起到促进作用．2．胶原--HA／B婶复合材料异位成骨效应的研究中国协和医科大学＆中国医学科学院博士学位论文将BMP与胶原一}IA复合材料通过物理吸附的方法复合，利用鼠股部肌袋模型，通过组织学观察、碱性磷酸酶(ALP)染色以及组织中ALP定量检测

5、等手段研究了复合BlIP后材料的异位诱导成骨效应。实验结果显示复合BNIP的胶原一HA复合材料和HA}-#料均有异位诱导成骨作用，而未复合BMP的材料均没有表现异位诱导成骨作用。3．胶原--l{／k御舻复合材料修复节段性骨缺损及成骨效应的研究为进一步研究和评价研制的骨修复材料对骨缺损的修复能力，将复合BMP的胶原一m复合材料植入兔桡骨lO叫骨缺损，通过血生化检测、生物力学测定、扫描电镜及组织学染色分析等手段，观察了新骨形成及材料的降解规律。实验结果显示胶原一HA复合材料对骨缺损有较强的修复能力，具有良好的可

6、降解吸收性；胶原一}IA复合材料／B咿骨缺损修复能力大于胶原一}IA复合材料，BMP的加入可有效地促进新骨的形成。结合异位成骨实验结果说明，胶原一HA复合材料可与BMP构成优良的承载系统，保护BMP的生物活性，使BMP能在组织局部聚集成较高的浓度，诱导成骨。4．胶原--HA复合骨组织工程支架材料及复合蛋白药物的释放特性的研究采用冷冻干燥法制备多孔胶原—}lA复合支架材料用于骨组织工程，对材料的结构形态、性能进行了表征：以牛血清白蛋白(BSA)为模型药物，应用离子交联法制备载BSA壳聚糖胶体颗粒，并与支架材料

7、复合，对胶原一HA骨组织工程支架材料作为生物活性因子释放载体的体内外释放特性进行了研究。现究结果显示，制备的胶原-HA骨组织工程支架材料为多孔三维结构，支架孔径平均50--150IIm；胶原与HA复合后支架材料的强度得到提高；甲醛交联和碳化二亚胺交联使支架材料的降解速率明显降低，力学强度增加；支架材料具有良好的细胞相容性。应用离子交联法制备的壳聚糖胶体颗粒粒径为200-300nm，先制备载BSA壳聚糖胶体颗粒，再和支架材料复合，可明显增强缓释作用，延长药物在植入局部存留的时间，体外释放的趋势与体内释放的基本

8、一致．关键词：胶原；HA；骨形态发生蛋白；骨缺损修复；原位组织再生；组织工程2中用协和医科大学＆中国医学科学院博士学位论文Theappfiedresearchofcollagen-hydroxyapatitecompositematerialsforboneregeneration。AbstractBonedefectscausedbydisease，trauma,orsurgery,increasewithye