OATP基因多态性

《OATP基因多态性》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、OATP转运及其对肠道吸收和药物的肝处置影响的遗传多态性。摘要：有令人信服的证据表明，许多有机阴离子转运多肽转运影响药代动力学和它们的底物药物的药理功效。每个OATP家族成员都有一个组织分布，底物特异性和基因表达机制的独特组合。在它们之中OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1被认为是多种临床上重要药物的药代动力学的关键分子的决定性因素。OATP1B1和OATP1B3的肝特异性表达有助于来自门静脉的药物的肝摄取，而且OATP2B1可能会改变他们的肠道吸收和肝脏提取。从而，这三个OATP的功能和表达的

2、变化可能由于基因多态性导致药理作用改变，包括降低药物的疗效和增加不良反应的风险。OATP基因的基因多态性和底物药物药代动力学性质的变化的关联已经被报道；然而，在不同临床环境中所报道的结果之间还存在一定程度的偏差。为了更好的理解OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1基因多态性的临床意义，这次研究的重点是这些OATP基因型和体外活性变化的关系以及底物药物在体内的临床结果。介绍众所周知药物的理化性质，如分子量，亲脂性，电荷和PKA，以及氢键的能力，影响细胞膜的通透性，不论穿过细胞膜药物转运的机制，在物理

3、化学特性，因为这两个简单扩散和载体介导的运输可能会同样受到这些因素的影响。过去二十年积累的证据表明，转运蛋白参与了许多临床使用药物的吸收、处置和消除，参与药物转运穿过肠、肾和肺上皮细胞、肝细胞、脑毛细血管内皮细胞和癌细胞的细胞膜(1-4)。最近Kell等人的一篇文章假定所有药物在体内的膜渗透主要是占了运输的贡献，非特异性被动扩散的贡献微乎其微(5)。因此，重要的是要懂得在体外细胞培养中测得的转运蛋白介导的转运特性的药物，如何与药代动力学性质关联，如肠道吸收，组织分布和排泄，即使药物运输是不太可能的唯一决定

4、因素的体内药代动力学性质。此外，也有在转运曲线和特征的显著物种差异，所以实验数据外推到人类是困难的。然而，药物基因组学方法的遗传变异转运蛋白基因与功能改变和体内药代动力学相关性可至少可以暴露出特定的转运蛋白分子的临床相关性。进一步来说，这样的信心对于评估药物和候选药物的药代动力学个体间的差异是有用的，也能由于药物-药物的相互作用、疾病和老化，从体外研究的结果预测药物动力学的变化。因此，更好的了解OATP1B1/SLCO1B1,OATP1B3/SLCO1B3,和OATP2B1/SLCO2B1基因的基因多态性

5、对底物药物的药代动力学特征的影响可能使我们不仅能够改善药物输送来获得有较少不良反应的更好的药理作用，也可能为药物发现和开发提供线索。本次审查中描述表达在肝脏和小肠的OATP1B1,OATP1B3和OATP2B1转运蛋白的药物基因组学研究的现状并讨论了进一步发展的前景。OATP转运大鼠OATP基因在1994首次被确定为是编码钠无关的有机阴离子转运系统的基因，在基底外侧（正弦）膜的肝细胞通过肝脏进入血液和分泌到胆汁对某些有机阴离子，如胆汁酸，胆红素和磺溴酞钠有摄取功能(6)。随后，许多人类和啮齿动物OATP/

6、Oatp转运分子已经被隔离和OATP/Oatp家族目前包括人类，大鼠和小鼠40多个成员（7）。OATP也参与药物肠道吸收。我们已经证明，某些表现出pH依赖性转运活性的阴离子参与一元羧酸的渗透，例如苯甲酸和普伐他汀，跨肠细胞的顶膜渗透（8-12）。我们最初建议单羧酸转运的MCT有助于这种吸收运输。的确，MCT1可占乳酸和烟酸的吸收运输的一部分，但并未参与各种其它底物的吸收，如普伐他汀（13）。在这些研究中，我们也发现某些表现出对阴离子性药物的广泛的底物选择性的OATPs，被表达在上皮细胞在人小肠的顶膜（14

7、、15）。但是，与药物的肝运输相反，阴离子药物从小肠吸收已普遍在基于pH分配学说的简单扩散的传输机制来解释，而且不容易在人体内建立OATP的体内贡献转运药物吸收。然而，对转运蛋白基因的遗传多态性和相关功能的改变在药物运输的影响进行的研究有望为体内相关性提供有力证据。在人体中，12SLCO转运蛋白基因已被确定具有不同的组织表达模式，如表1所列。最近OATP的系统分类和命名的形式（OATP，SLCO）+（数字）+（字母）+（数字）如OATP1A2（SLCO1A2）已经被广泛接受。人类OATP组织表达谱从在特定

8、组织选择性表达到组织中普遍表达的表达范围（14）。在OATP中，OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1在肝细胞基底膜表达（16-18）。OATP1B1和OATP1B3只在肝脏表达，而OATP2B1在很多组织内表达包括肝脏，小肠，胎盘和肌肉。另一方面，第一个在人肝脏进行分子鉴定的OATP分子OATP1A2在脑部表达更丰富（19、20）。OATP2B1和OATP1A2蛋白质定位于人类肠的顶膜15,21，但OATP1A2的表