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时间:2019-05-10
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1、有机合成设计DesigningOrganicSynthesesAProgrammedIntroductiontotheSynthonApproach原著:STUARTWARREN编译:贾洪斌开始本课程前应了解的知识:本书介绍的是一种合成设计的分析途径;学生应具备基础有机化学的相关知识:熟悉基本反应、了解反应机理;四本可供进一步学习的参考书:----《TheCarbonylProgramme》----《Fleming》----《Tedder》----《Normann》如何使用本教程?要动笔把每一个frame中的内容自己完成一遍,以增强记忆;为什么要使用切断这
2、种麻烦的方法?1.对给定的任务,只知道TM的结构;2.倒推:从已知的TM推导出该用什么原料;3.确定了原料,才能合成。例如(1)的合成:(1)如果为已知物,则可按下列已知的路线合成:对苯乙烯的亲核加成Michael加成氨与C=O的加成若为分离得到的或需要合成的,那就只能采用以下的“倒推”的方式:双键来自β-羟基的失水:由于(6)是对称的,所以还原得到一种产物1,3-二酮来自酮与酯的交叉缩合:合成子分析法术语:切断(Disconnection):一种分析方法,即断裂一个化学键,把一个分子转变成可能的起始物。这是一个化学反应的逆过程。用符号⇒和一
3、条穿过被断裂的键的虚线来表示。如(1)中的a和b所示。官能团转化(FunctionalGroupInterconversion):把一个官能团写成另一个官能团,以便使切断成为可能的方法。这又是一个化学反应的逆过程。用⇒上写有FGI的符号来表示。例如(10)的合成,把羟甲基转变为CHO就可看出它来自羟醛缩合:试剂(Reagent):一种化合物,在设计的合成中反应产生一个中间体或产生目标分子本身。它是合成子的合成等价物。例如(1)当中所用的“三乙”、二甲基铜锂试剂等;合成等价物(SyntheticEquivalent):一种具有合成子功能的试剂,因为合成子本身
4、不能直接使用,需要用一个等价物来表示它。例如(1)切断下来的Me-就叫做合成子,而甲基铜锂试剂就是合成等价物。添加官能团FGA(FunctionalGroupAddition):有时一个需要合成的化合物没有官能团,须添加一个官能团才能进行切断。例如:再如:从螺环的结构看像片呐醇重排的产物,但少了一个C=O,加上它就符合了这一经典的反应。设计一个合成的例行程序包括:1.分析:(1)认出TM中的官能团;(2)用相当于已知和可靠的反应进行切断;(3)必要时重复进行切断以便达到易于取得的起始原料。2.合成:(1)根据分析写出合成计划,加进试剂和条件;(2)根据实验
5、室中所遇到的失败和成功修改计划。要满足这些程序需要:1.了解各种反应机理;2.具有运用各种可靠反应的能力;3.应该具有哪些化合物是易得的判断力,如四个碳以下的直链烷烃、三烯、三苯、一炔一萘;4.应当熟练地掌握各类反应的立体化学。一、切断介绍1.叔丁基氯可以水解为醇:它的逆过程是怎样的呢?比较另一种切断:切断一个甲基得到Me+和Me2C-OH这种切断没有合理的机理支持。所以,要选上面的切断。判断一个切断好坏的第一个标准:要有合理的反应机理。下面为TM3选择一个切断:b的切断可以给出一个活泼的苄基卤和丙二酸酯:PhC+H2合成子PhCH2Br合成等价物合成
6、等价物:CH2(CO2Et)2合成:比较容易看出切断类型的反应之一就是Diels-Alder双烯合成:它的产物特点之一是一个六元环。例如:写出TM6的切断和反应机理:这个六元环是切断的线索:TM7尽管是一个双环,但切断是一样的:二、一基团切断(一)简单醇的切断只要找到合理的机理,TM10是好切断的:其逆过程就是HCN对丙酮的亲核加成:只有首先将CN切下来,才能有亲核加成的机理。氰醇的切断都是如此。TM13也是一个醇:乙炔基负离子是一个很稳定的亲核试剂,实际的反应叫做Favorskii反应,端炔在碱的催化下都可发生这一过程:格氏试剂和烷基锂的应用:例如下列化
7、合物,切断哪一个R都得不出稳定的负离子:此时就要采用格氏试剂或锂试剂:分两种情况:试分析TM16的合成。以下两种切断都合理,但(2)更简单:环己基格氏试剂来自环己烷,而丙酮是十分易得的原料。判断切断好坏的第二条标准:最大程度的简化。试设计TM18的合成。这里的原则是:当醇羟基所在碳上有两个相同基团时,有两种选择:一是将两个相同的R一次切下,得到两摩尔格氏试剂和一个酯,如本例所示。再如:另一种情况就是将叔醇切断成一个酮和一个格氏试剂。例如:而如果将其中一个Ar切断就不一定合理。所以,分子的对称性在合成中是要充分利用的。如果醇羟基碳上有一个H,那就应该是酮的还
8、原,还原剂常为LiAlH4或NaBH4。试设计TM21的合成:这是
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